Zink kan lette hjerneskade forårsaget af en sjælden genetisk lidelse

Zink kan lette hjerneskade forårsaget af en sjælden genetisk lidelse

Pædiatriske encefalopatier af genetisk oprindelse forårsager alvorlige motoriske og mentale handicap fra fødslen. En af disse sygdomme, først identificeret i 2013, er forårsaget af mutationer i GNAO1-genet. For at forstå de finere detaljer af de resulterende forstyrrelser, udførte forskere ved Universitetet i Genève (UNIGE) atomare, molekylære og cellulære analyser. De opdagede, at en mutation i GNAO1 får én aminosyre til at blive erstattet af en anden i proteinsekvensen. Dette er nok til at forstyrre aktiverings- og deaktiveringsmekanismen for det kodede protein og derved ændre neuronernes evne til at kommunikere korrekt med deres omgivelser. Et simpelt zinkmolekyle, almindeligvis brugt i andre sammenhænge, ​​kunne i det mindste delvist genoprette funktionen af ​​det protein, der påvirkes af disse mutationer. Disse resultater, offentliggjort i tidsskriftet Science Advances, giver håb om en behandling, der kan ændre livet for patienter og deres familier.

Børn med mutationer i GNAO1-genet viser betydelige kliniske lidelser: forsinket intellektuel og motorisk udvikling, ukontrollerbare bevægelser og mere eller mindre alvorlig epilepsi, nogle gange ledsaget af hjerneskade og atrofi. GNAO1 koder for et protein kaldet "Gαo", som er en af ​​de vigtigste byggesten i neuronceller. "Denne mutation er heterozygot dominant, hvilket betyder, at den ene af de to kopier af genet er funktionel, og den anden er muteret," forklarer Vladimir Katanaev, professor ved Institut for Cellefysiologi og Metabolisme ved UNIGE Fakultet for Medicin. der ledede denne forskning. "Selv hvis neuroner kun har halvdelen af ​​normale proteiner, er resultaterne ødelæggende for neurologisk udvikling."

En enkelt aminosyre modificeret

Funktionelle Gαo-proteiner aktiveres, når de er bundet til nukleotidet kaldet GTP, og deaktiveres derefter ved hydrolyse. Dette gør det muligt for proteinerne at følge en aktiverings- og deaktiveringscyklus, der er nødvendig for cellefunktion. Mutationer i GNAO1-genet resulterer i, at en aminosyre i Gαo erstattes af en anden. Disse muterede proteiner aktiveres meget hurtigt, men er ude af stand til at udføre hydrolyse. Du er derfor fanget i en permanent aktiveringstilstand. "Disse mutationer viste sig indirekte at påvirke en afgørende aminosyre for GTP-hydrolyse: glutamin 205. Normalt er denne glutamin strukturelt placeret modsat GTP, hvilket tillader hydrolyse." Men i tilfælde af en patologisk mutation fortrænges denne glutamin: Denne strukturelle afstand forhindrer denne mekanisme i at finde sted," forklarer Vladimir Katanaev. Ved at forstyrre interaktioner med cellemembranproteiner ændrer disse mutationer neuronernes evne til at kommunikere med deres omgivelser.

Et molekyle, der har været kendt i årtier

Forskerne baserede deres videre undersøgelse på disse indledende grundlæggende resultater. "I sidste ende er vores mål at finde en behandling, der kan lindre symptomerne på sygdommen og forbedre livskvaliteten for patienter og deres familier." Til dette formål gennemførte forskerholdet en high-throughput-screening af tusindvis af godkendte lægemidler med ideen om at identificere et molekyle, der er i stand til at reaktivere hydrolyse. "Faktisk er der i sjældne sygdomme normalt ingen måde at udvikle et helt nyt molekyle på. I stedet kan genbrug af allerede tilgængelige, godkendte og sikre lægemiddelmolekyler være en succesfuld strategi." , tilføjer Vladimir Katanaev.

Et molekyle, zinkpyrithion, skilte sig ud: det korrigerer tabet af intracellulære interaktioner ved at bringe glutamin 205 tæt på sin normale strukturelle position, hvilket tillader GTP-hydrolyse at forekomme.

Dette er et gammelt svampedræbende og antibakterielt lægemiddel, der bruges i cremeform til visse hudsygdomme. Vi tog analysen et skridt videre for at se, om dette molekyle var helt eller delvist effektivt. Det viser sig, at zinkionen er effektiv her. "Det er meget nemt at finde på ethvert apotek og er allerede godkendt til behandling af mild depression, søvnløshed og endda nogle udviklingsforstyrrelser hos børn."

Vladimir Katanaev, professor, Institut for Cellefysiologi og Metabolisme, UNIGE Det Medicinske Fakultet

En flyvemodel til at bekræfte disse resultater

For at bekræfte dette resultat brugte forskerholdet en innovativ dyremodel: Drosophila-fluen. "Vi modificerede fluernes genom for at reproducere mutationen af ​​GNAO1-genet, mens vi bibeholdt en normal kopi af genet som hos mennesker," forklarer Mikhail Savitskiy, en forsker i Vladimir Katanaevs laboratorium og specialist i sygdomsmodellering i Drosophila. "Fluerne havde mobilitetsproblemer og en forkortet levetid." Men tilsætning af zink til deres kost for livet fra larvestadiet eliminerede næsten fuldstændigt disse symptomer. "Dette resultat er virkelig forbløffende, især da zink er et meget sikkert, veltolereret og billigt stof." De første patientforsøg ser lovende ud; Der bør nu gennemføres kliniske undersøgelser for at vurdere, om en forbedring kan måles på længere sigt.

Kilde:

Universitetet i Genève

Reference:

Larasati, Y.A., et al. (2022) Restaurering af GTPase-aktivitet og cellulære interaktioner af Gαo-mutanter ved Zn2+ i GNAO1-encefalopatimodeller. Videnskabelige fremskridt. doi.org/10.1126/sciadv.abn9350.

.