Ο ψευδάργυρος θα μπορούσε να μειώσει την εγκεφαλική βλάβη που προκαλείται από μια σπάνια γενετική διαταραχή

Ο ψευδάργυρος θα μπορούσε να μειώσει την εγκεφαλική βλάβη που προκαλείται από μια σπάνια γενετική διαταραχή

Οι παιδιατρικές εγκεφαλοπάθειες γενετικής προέλευσης προκαλούν σοβαρές κινητικές και νοητικές αναπηρίες από τη γέννηση. Μία από αυτές τις ασθένειες, που εντοπίστηκε για πρώτη φορά το 2013, προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο GNAO1. Για να κατανοήσουν τις πιο λεπτές λεπτομέρειες των διαταραχών που προέκυψαν, επιστήμονες στο Πανεπιστήμιο της Γενεύης (UNIGE) διεξήγαγαν ατομικές, μοριακές και κυτταρικές αναλύσεις. Ανακάλυψαν ότι μια μετάλλαξη στο GNAO1 προκαλεί την αντικατάσταση ενός αμινοξέος από ένα άλλο στην πρωτεϊνική αλληλουχία. Αυτό είναι αρκετό για να διαταράξει τον μηχανισμό ενεργοποίησης και απενεργοποίησης της κωδικοποιημένης πρωτεΐνης, αλλάζοντας έτσι την ικανότητα των νευρώνων να επικοινωνούν σωστά με το περιβάλλον τους. Ένα απλό μόριο ψευδαργύρου, που χρησιμοποιείται συνήθως σε άλλα πλαίσια, θα μπορούσε τουλάχιστον εν μέρει να αποκαταστήσει τη λειτουργία της πρωτεΐνης που επηρεάζεται από αυτές τις μεταλλάξεις. Αυτά τα αποτελέσματα, που δημοσιεύτηκαν στο περιοδικό Science Advances, προσφέρουν ελπίδα για μια θεραπεία που θα μπορούσε να αλλάξει τη ζωή των ασθενών και των οικογενειών τους.

Τα παιδιά με μεταλλάξεις στο γονίδιο GNAO1 παρουσιάζουν σημαντικές κλινικές διαταραχές: καθυστερημένη πνευματική και κινητική ανάπτυξη, ανεξέλεγκτες κινήσεις και περισσότερο ή λιγότερο σοβαρή επιληψία, μερικές φορές συνοδευόμενη από εγκεφαλική βλάβη και ατροφία. Το GNAO1 κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που ονομάζεται "Gαo", η οποία είναι ένα από τα πιο σημαντικά δομικά στοιχεία των νευρωνικών κυττάρων. «Αυτή η μετάλλαξη είναι ετερόζυγη κυρίαρχη, πράγμα που σημαίνει ότι το ένα από τα δύο αντίγραφα του γονιδίου είναι λειτουργικό και το άλλο είναι μεταλλαγμένο», εξηγεί ο Vladimir Katanaev, καθηγητής στο Τμήμα Κυτταρικής Φυσιολογίας και Μεταβολισμού στην Ιατρική Σχολή UNIGE. που ηγήθηκε αυτής της έρευνας. «Ακόμη κι αν οι νευρώνες έχουν μόνο τις μισές φυσιολογικές πρωτεΐνες, τα αποτελέσματα είναι καταστροφικά για τη νευρολογική ανάπτυξη».

Ένα μόνο αμινοξύ τροποποιημένο

Οι λειτουργικές πρωτεΐνες Gao ενεργοποιούνται όταν συνδέονται με το νουκλεοτίδιο που ονομάζεται GTP και στη συνέχεια απενεργοποιούνται με υδρόλυση. Αυτό επιτρέπει στις πρωτεΐνες να ακολουθούν έναν κύκλο ενεργοποίησης και απενεργοποίησης που είναι απαραίτητος για τη λειτουργία των κυττάρων. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο GNAO1 έχουν ως αποτέλεσμα ένα αμινοξύ στο Gαo να αντικαθίσταται από ένα άλλο. Αυτές οι μεταλλαγμένες πρωτεΐνες ενεργοποιούνται πολύ γρήγορα αλλά δεν είναι σε θέση να εκτελέσουν υδρόλυση. Είστε λοιπόν παγιδευμένοι σε μια μόνιμη κατάσταση ενεργοποίησης. «Αυτές οι μεταλλάξεις βρέθηκε ότι επηρεάζουν έμμεσα ένα κρίσιμο αμινοξύ για την υδρόλυση GTP: τη γλουταμίνη 205. Κανονικά, αυτή η γλουταμίνη βρίσκεται δομικά απέναντι από το GTP, επιτρέποντας την υδρόλυση». Ωστόσο, σε περίπτωση παθολογικής μετάλλαξης, αυτή η γλουταμίνη εκτοπίζεται: αυτή η δομική απόσταση εμποδίζει τη λειτουργία αυτού του μηχανισμού», εξηγεί ο Vladimir Katanaev. Διαταράσσοντας τις αλληλεπιδράσεις με τις πρωτεΐνες της κυτταρικής μεμβράνης, αυτές οι μεταλλάξεις αλλάζουν την ικανότητα των νευρώνων να επικοινωνούν με το περιβάλλον τους.

Ένα μόριο που είναι γνωστό εδώ και δεκαετίες

Οι επιστήμονες στήριξαν την περαιτέρω μελέτη τους σε αυτά τα αρχικά βασικά αποτελέσματα. «Τελικά, στόχος μας είναι να βρούμε μια θεραπεία που θα μπορούσε να ανακουφίσει τα συμπτώματα της νόσου και να βελτιώσει την ποιότητα ζωής των ασθενών και των οικογενειών τους». Για το σκοπό αυτό, η ερευνητική ομάδα διεξήγαγε έναν έλεγχο υψηλής απόδοσης χιλιάδων εγκεκριμένων φαρμάκων με την ιδέα να εντοπίσει ένα μόριο ικανό να επανενεργοποιεί την υδρόλυση. "Στην πραγματικότητα, σε σπάνιες ασθένειες συνήθως δεν υπάρχει τρόπος να αναπτυχθεί ένα εντελώς νέο μόριο. Αντίθετα, η επαναχρησιμοποίηση των ήδη διαθέσιμων, εγκεκριμένων και ασφαλών μορίων φαρμάκων μπορεί να είναι μια επιτυχημένη στρατηγική." , προσθέτει ο Βλαντιμίρ Κατάναεφ.

Ένα μόριο, η πυριθειόνη ψευδαργύρου, ξεχώρισε: διορθώνει την απώλεια ενδοκυτταρικών αλληλεπιδράσεων φέρνοντας τη γλουταμίνη 205 κοντά στην κανονική της δομική θέση, επιτρέποντας την υδρόλυση GTP.

Αυτό είναι ένα παλιό αντιμυκητιακό και αντιβακτηριακό φάρμακο που χρησιμοποιείται σε μορφή κρέμας για ορισμένες δερματικές παθήσεις. Πήγαμε την ανάλυση ένα βήμα παραπέρα για να δούμε αν αυτό το μόριο ήταν πλήρως ή μερικώς αποτελεσματικό. Αποδεικνύεται ότι το ιόν ψευδάργυρου είναι αποτελεσματικό εδώ. «Είναι πολύ εύκολο να βρεθεί σε οποιοδήποτε φαρμακείο και είναι ήδη εγκεκριμένο για τη θεραπεία της ήπιας κατάθλιψης, της αϋπνίας και ακόμη και ορισμένων αναπτυξιακών διαταραχών στα παιδιά».

Vladimir Katanaev, Καθηγητής, Τμήμα Κυτταρικής Φυσιολογίας και Μεταβολισμού, Ιατρική Σχολή UNIGE

Ένα μοντέλο πτήσης για την επιβεβαίωση αυτών των αποτελεσμάτων

Για να επιβεβαιώσει αυτό το αποτέλεσμα, η ερευνητική ομάδα χρησιμοποίησε ένα καινοτόμο ζωικό μοντέλο: τη μύγα Drosophila. «Τροποποιήσαμε το γονιδίωμα των μυγών για να αναπαράγουμε τη μετάλλαξη του γονιδίου GNAO1 διατηρώντας ένα φυσιολογικό αντίγραφο του γονιδίου όπως στους ανθρώπους», εξηγεί ο Mikhail Savitskiy, ερευνητής στο εργαστήριο του Vladimir Katanaev και ειδικός στη μοντελοποίηση ασθενειών στη Drosophila. «Οι μύγες είχαν κινητικά προβλήματα και μειωμένη διάρκεια ζωής». Ωστόσο, η προσθήκη ψευδαργύρου στη διατροφή τους για τη ζωή από το στάδιο της προνύμφης εξάλειψε σχεδόν πλήρως αυτά τα συμπτώματα. «Αυτό το αποτέλεσμα είναι πραγματικά εκπληκτικό, ειδικά επειδή ο ψευδάργυρος είναι μια πολύ ασφαλής, καλά ανεκτή και φθηνή ουσία». Οι πρώτες δοκιμές ασθενών φαίνονται ελπιδοφόρες. Θα πρέπει τώρα να πραγματοποιηθούν κλινικές μελέτες για να αξιολογηθεί εάν μια βελτίωση μπορεί να μετρηθεί μακροπρόθεσμα.

Πηγή:

Πανεπιστήμιο της Γενεύης

Αναφορά:

Larasati, Υ. Α., et al. (2022) Αποκατάσταση της δραστηριότητας της GTPase και των κυτταρικών αλληλεπιδράσεων μεταλλαγμάτων Gαo από Zn2+ σε μοντέλα εγκεφαλοπάθειας GNAO1. Επιστημονικές εξελίξεις. doi.org/10.1126/sciadv.abn9350.

.