El zinc podría aliviar el daño cerebral causado por un raro trastorno genético

El zinc podría aliviar el daño cerebral causado por un raro trastorno genético

Las encefalopatías pediátricas de origen genético provocan graves discapacidades motoras y mentales desde el nacimiento. Una de estas enfermedades, identificada por primera vez en 2013, está causada por mutaciones en el gen GNAO1. Para comprender los detalles más finos de las perturbaciones resultantes, científicos de la Universidad de Ginebra (UNIGE) realizaron análisis atómicos, moleculares y celulares. Descubrieron que una mutación en GNAO1 hace que un aminoácido sea reemplazado por otro en la secuencia de la proteína. Esto es suficiente para alterar el mecanismo de activación y desactivación de la proteína codificada, alterando así la capacidad de las neuronas para comunicarse correctamente con su entorno. Una simple molécula de zinc, comúnmente utilizada en otros contextos, podría restaurar al menos parcialmente la función de la proteína afectada por estas mutaciones. Estos resultados, publicados en la revista Science Advances, ofrecen esperanzas de un tratamiento que podría cambiar la vida de los pacientes y sus familias.

Los niños con mutaciones en el gen GNAO1 presentan importantes trastornos clínicos: retraso en el desarrollo intelectual y motor, movimientos incontrolables y epilepsia más o menos grave, a veces acompañada de daño cerebral y atrofia. GNAO1 codifica una proteína llamada "Gαo", que es uno de los componentes básicos más importantes de las células neuronales. “Esta mutación es heterocigótica dominante, lo que significa que una de las dos copias del gen es funcional y la otra está mutada”, explica Vladimir Katanaev, profesor del Departamento de Fisiología Celular y Metabolismo de la Facultad de Medicina de UNIGE. quien dirigió esta investigación. "Incluso si las neuronas tienen sólo la mitad de las proteínas normales, los resultados son devastadores para el desarrollo neurológico".

Un solo aminoácido modificado.

Las proteínas Gαo funcionales se activan cuando se unen al nucleótido llamado GTP y luego se desactivan mediante hidrólisis. Esto permite que las proteínas sigan un ciclo de activación y desactivación necesario para el funcionamiento celular. Las mutaciones en el gen GNAO1 dan como resultado que un aminoácido en Gαo sea reemplazado por otro. Estas proteínas mutadas se activan muy rápidamente pero no pueden realizar la hidrólisis. Por lo tanto, estás atrapado en un estado permanente de activación. "Se descubrió que estas mutaciones afectan indirectamente a un aminoácido crucial para la hidrólisis del GTP: la glutamina 205. Normalmente, esta glutamina está ubicada estructuralmente frente al GTP, lo que permite la hidrólisis". Sin embargo, en caso de una mutación patológica, esta glutamina se desplaza: esta distancia estructural impide que se produzca este mecanismo", explica Vladimir Katanaev. Al alterar las interacciones con las proteínas de la membrana celular, estas mutaciones alteran la capacidad de las neuronas para comunicarse con su entorno.

Una molécula que se conoce desde hace décadas.

Los científicos basaron sus estudios posteriores en estos primeros resultados básicos. "En última instancia, nuestro objetivo es encontrar un tratamiento que pueda aliviar los síntomas de la enfermedad y mejorar la calidad de vida de los pacientes y sus familias". Para ello, el equipo de investigación realizó un cribado de alto rendimiento de miles de fármacos aprobados con la idea de identificar una molécula capaz de reactivar la hidrólisis. "De hecho, en enfermedades raras normalmente no hay forma de desarrollar una molécula completamente nueva. En cambio, reutilizar moléculas de fármacos ya disponibles, aprobadas y seguras puede ser una estrategia exitosa". , añade Vladimir Katanaev.

Se destacó una molécula, el piritionato de zinc: corrige la pérdida de interacciones intracelulares acercando la glutamina 205 a su posición estructural normal, permitiendo que se produzca la hidrólisis del GTP.

Se trata de un antiguo fármaco antifúngico y antibacteriano que se utiliza en forma de crema para determinadas enfermedades de la piel. Llevamos el análisis un paso más allá para ver si esta molécula era total o parcialmente efectiva. Resulta que el ion zinc es eficaz aquí. “Es muy fácil de encontrar en cualquier farmacia y ya está aprobado para el tratamiento de la depresión leve, el insomnio e incluso algunos trastornos del desarrollo en niños”.

Vladimir Katanaev, Profesor, Departamento de Fisiología Celular y Metabolismo, Facultad de Medicina de UNIGE

Un modelo de vuelo para confirmar estos resultados

Para confirmar este resultado, el equipo de investigación utilizó un modelo animal innovador: la mosca Drosophila. "Modificamos el genoma de las moscas para reproducir la mutación del gen GNAO1 manteniendo una copia normal del gen como en los humanos", explica Mikhail Savitskiy, investigador del laboratorio de Vladimir Katanaev y especialista en modelado de enfermedades en Drosophila. "Las moscas tenían problemas de movilidad y una vida útil más corta". Sin embargo, agregar zinc a su dieta de por vida desde la etapa larvaria eliminó casi por completo estos síntomas. "Este resultado es realmente sorprendente, sobre todo porque el zinc es una sustancia muy segura, bien tolerada y económica". Los primeros ensayos con pacientes parecen prometedores; Ahora deberían realizarse estudios clínicos para evaluar si se puede medir una mejora a largo plazo.

Fuente:

Universidad de Ginebra

Referencia:

Larasati, Y. A., et al. (2022) Restauración de la actividad GTPasa y las interacciones celulares de mutantes Gαo por Zn2+ en modelos de encefalopatía GNAO1. Avances científicos. doi.org/10.1126/sciadv.abn9350.

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