Sinkki voi helpottaa harvinaisen geneettisen sairauden aiheuttamia aivovaurioita

Sinkki voi helpottaa harvinaisen geneettisen sairauden aiheuttamia aivovaurioita

Geneettistä alkuperää olevat lasten enkefalopatiat aiheuttavat vakavia motorisia ja mielenterveysongelmia syntymästä lähtien. Yksi näistä sairauksista, joka tunnistettiin ensimmäisen kerran vuonna 2013, johtuu GNAO1-geenin mutaatioista. Geneven yliopiston (UNIGE) tutkijat suorittivat atomi-, molekyyli- ja soluanalyysejä ymmärtääkseen syntyneiden häiriöiden tarkempia yksityiskohtia. He havaitsivat, että mutaatio GNAO1:ssä aiheuttaa yhden aminohapon korvaamisen toisella proteiinisekvenssissä. Tämä riittää häiritsemään koodatun proteiinin aktivointi- ja deaktivaatiomekanismia, mikä muuttaa hermosolujen kykyä kommunikoida oikein ympäristönsä kanssa. Yksinkertainen sinkkimolekyyli, jota käytetään yleisesti muissa yhteyksissä, voisi ainakin osittain palauttaa proteiinin toiminnan, johon nämä mutaatiot vaikuttavat. Nämä Science Advances -lehdessä julkaistut tulokset tarjoavat toivoa hoidosta, joka voi muuttaa potilaiden ja heidän perheidensä elämän.

Lapsilla, joilla on mutaatioita GNAO1-geenissä, on merkittäviä kliinisiä häiriöitä: viivästynyt älyllinen ja motorinen kehitys, hallitsemattomat liikkeet ja enemmän tai vähemmän vakava epilepsia, johon joskus liittyy aivovaurioita ja atrofiaa. GNAO1 koodaa proteiinia nimeltä "Gαo", joka on yksi hermosolujen tärkeimmistä rakennuspalikoista. "Tämä mutaatio on heterotsygoottinen dominantti, mikä tarkoittaa, että toinen geenin kahdesta kopiosta on toimiva ja toinen on mutatoitu", selittää UNIGE:n lääketieteellisen tiedekunnan solufysiologian ja aineenvaihdunnan laitoksen professori Vladimir Katanaev. joka johti tätä tutkimusta. "Vaikka neuroneilla olisi vain puolet normaaleista proteiineista, tulokset ovat tuhoisia neurologiselle kehitykselle."

Yksi aminohappo modifioitu

Funktionaaliset Gao-proteiinit aktivoituvat, kun ne sitoutuvat GTP-nimiseen nukleotidiin, ja deaktivoituvat sitten hydrolyysillä. Tämä sallii proteiinien seurata solun toiminnalle tarpeellista aktivaatio- ja deaktivaatiosykliä. GNAO1-geenin mutaatiot johtavat siihen, että yksi aminohappo Gαo:ssa korvataan toisella. Nämä mutatoidut proteiinit aktivoituvat hyvin nopeasti, mutta eivät pysty suorittamaan hydrolyysiä. Olet siis loukussa pysyvään aktivointitilaan. "Näiden mutaatioiden havaittiin vaikuttavan epäsuorasti GTP:n hydrolyysin kannalta ratkaisevaan aminohappoon: glutamiiniin 205. Normaalisti tämä glutamiini sijaitsee rakenteellisesti vastapäätä GTP:tä, mikä mahdollistaa hydrolyysin." Patologisen mutaation sattuessa tämä glutamiini kuitenkin siirtyy: tämä rakenteellinen etäisyys estää tämän mekanismin toteutumisen", selittää Vladimir Katanaev. Häiritsemällä vuorovaikutusta solukalvon proteiinien kanssa nämä mutaatiot muuttavat hermosolujen kykyä kommunikoida ympäristönsä kanssa.

Molekyyli, joka on tunnettu vuosikymmeniä

Tiedemiehet perustivat jatkotutkimuksensa näihin alkuperäisiin perustuloksiin. "Viime kädessä tavoitteemme on löytää hoito, joka lievittää taudin oireita ja parantaa potilaiden ja heidän perheidensä elämänlaatua." Tätä varten tutkimusryhmä suoritti tuhansien hyväksyttyjen lääkkeiden korkean suorituskyvyn seulonnan tarkoituksenaan tunnistaa molekyyli, joka pystyy aktivoimaan uudelleen hydrolyysin. "Itse asiassa harvinaisissa sairauksissa ei yleensä pystytä kehittämään täysin uutta molekyyliä. Sen sijaan jo saatavilla olevien, hyväksyttyjen ja turvallisten lääkemolekyylien uudelleenkäyttö voi olla onnistunut strategia." , lisää Vladimir Katanaev.

Yksi molekyyli, sinkkipyritioni, erottui joukosta: se korjaa solunsisäisten vuorovaikutusten häviämisen tuomalla glutamiini 205:n lähelle normaalia rakenteellista asemaansa, jolloin GTP-hydrolyysi voi tapahtua.

Tämä on vanha sienilääke ja antibakteerinen lääke, jota käytetään kerman muodossa tiettyihin ihosairauksiin. Otimme analyysin askeleen pidemmälle nähdäksemme, oliko tämä molekyyli täysin tai osittain tehokas. Osoittautuu, että sinkki-ioni on tehokas tässä. "Se on erittäin helppo löytää mistä tahansa apteekista ja se on jo hyväksytty lasten lievän masennuksen, unettomuuden ja jopa joidenkin kehityshäiriöiden hoitoon."

Vladimir Katanaev, professori, solufysiologian ja aineenvaihdunnan laitos, UNIGE:n lääketieteellinen tiedekunta

Lentomalli näiden tulosten vahvistamiseksi

Tämän tuloksen vahvistamiseksi tutkimusryhmä käytti innovatiivista eläinmallia: Drosophila-perhoa. "Muokkaamme kärpästen genomia toistaaksemme GNAO1-geenin mutaation ja säilyttäen samalla geenin normaalin kopion, kuten ihmisillä", selittää Mikhail Savitskiy, tutkija Vladimir Katanajevin laboratoriosta ja sairauden mallinnuksen asiantuntija Drosophilassa. "Perhoilla oli liikkumisongelmia ja lyhentynyt elinikä." Sinkin lisääminen ruokavalioon elinikäiseksi toukkavaiheesta lähtien poisti kuitenkin nämä oireet lähes kokonaan. "Tämä tulos on todella hämmästyttävä, varsinkin kun sinkki on erittäin turvallinen, hyvin siedetty ja halpa aine." Ensimmäiset potilastutkimukset näyttävät lupaavilta; Nyt pitäisi tehdä kliinisiä tutkimuksia sen arvioimiseksi, voidaanko paranemista mitata pitkällä aikavälillä.

Lähde:

Geneven yliopisto

Viite:

Larasati, Y. A. et ai. (2022) GTPaasi-aktiivisuuden ja Gαo-mutanttien soluvuorovaikutusten palauttaminen Zn2+:lla GNAO1-enkefalopatiamalleissa. Tieteelliset edistysaskeleet. doi.org/10.1126/sciadv.abn9350.

.