Le zinc pourrait atténuer les lésions cérébrales causées par une maladie génétique rare

Le zinc pourrait atténuer les lésions cérébrales causées par une maladie génétique rare

Les encéphalopathies pédiatriques d'origine génétique provoquent de graves handicaps moteurs et mentaux dès la naissance. L’une de ces maladies, identifiée pour la première fois en 2013, est causée par des mutations du gène GNAO1. Pour comprendre les moindres détails des perturbations qui en résultent, des scientifiques de l'Université de Genève (UNIGE) ont mené des analyses atomiques, moléculaires et cellulaires. Ils ont découvert qu’une mutation dans GNAO1 provoque le remplacement d’un acide aminé par un autre dans la séquence protéique. De quoi perturber le mécanisme d’activation et de désactivation de la protéine codée, altérant ainsi la capacité des neurones à communiquer correctement avec leur environnement. Une simple molécule de zinc, couramment utilisée dans d’autres contextes, pourrait restaurer au moins partiellement la fonction de la protéine affectée par ces mutations. Ces résultats, publiés dans la revue Science Advances, laissent espérer un traitement qui pourrait changer la vie des patients et de leurs familles.

Les enfants porteurs de mutations du gène GNAO1 présentent des troubles cliniques importants : retard du développement intellectuel et moteur, mouvements incontrôlables et épilepsie plus ou moins sévère, parfois accompagnée de lésions cérébrales et d'atrophie. GNAO1 code pour une protéine appelée « Gao », qui est l’un des éléments constitutifs les plus importants des cellules neuronales. «Cette mutation est hétérozygote dominante, ce qui signifie qu'une des deux copies du gène est fonctionnelle et l'autre est mutée», explique Vladimir Katanaev, professeur au Département de physiologie cellulaire et métabolisme de la Faculté de médecine de l'UNIGE. qui a dirigé cette recherche. « Même si les neurones ne contiennent que la moitié des protéines normales, les résultats sont dévastateurs pour le développement neurologique. »

Un seul acide aminé modifié

Les protéines Gαo fonctionnelles sont activées lorsqu’elles sont liées au nucléotide appelé GTP et sont ensuite désactivées par hydrolyse. Cela permet aux protéines de suivre un cycle d’activation et de désactivation nécessaire au fonctionnement cellulaire. Les mutations du gène GNAO1 entraînent le remplacement d'un acide aminé de Gαo par un autre. Ces protéines mutées sont activées très rapidement mais sont incapables de réaliser une hydrolyse. Vous êtes donc piégé dans un état permanent d’activation. « Il a été constaté que ces mutations affectent indirectement un acide aminé crucial pour l’hydrolyse du GTP : la glutamine 205. Normalement, cette glutamine est structurellement située en face du GTP, permettant l’hydrolyse. » Or, en cas de mutation pathologique, cette glutamine est déplacée : cette distance structurelle empêche ce mécanisme de se produire", explique Vladimir Katanaev. En perturbant les interactions avec les protéines de la membrane cellulaire, ces mutations altèrent la capacité des neurones à communiquer avec leur environnement.

Une molécule connue depuis des décennies

Les scientifiques ont basé leur étude ultérieure sur ces premiers résultats fondamentaux. « À terme, notre objectif est de trouver un traitement qui pourrait atténuer les symptômes de la maladie et améliorer la qualité de vie des patients et de leurs familles. » Pour cela, l’équipe de recherche a mené un criblage à haut débit de milliers de médicaments approuvés dans l’idée d’identifier une molécule capable de réactiver l’hydrolyse. "En fait, dans les maladies rares, il n'existe généralement aucun moyen de développer une molécule complètement nouvelle. Au lieu de cela, la réutilisation de molécules médicamenteuses déjà disponibles, approuvées et sûres peut être une stratégie efficace." , ajoute Vladimir Katanaev.

Une molécule, la pyrithione de zinc, s'est démarquée : elle corrige la perte des interactions intracellulaires en rapprochant la glutamine 205 de sa position structurale normale, permettant ainsi l'hydrolyse du GTP.

Il s’agit d’un ancien médicament antifongique et antibactérien utilisé sous forme de crème pour certaines maladies de la peau. Nous avons poussé l’analyse plus loin pour voir si cette molécule était totalement ou partiellement efficace. Il s’avère que l’ion zinc est ici efficace. "Il est très facile à trouver dans n'importe quelle pharmacie et est déjà approuvé pour le traitement de la dépression légère, de l'insomnie et même de certains troubles du développement chez les enfants."

Vladimir Katanaev, professeur, Département de physiologie cellulaire et métabolisme, Faculté de médecine de l'UNIGE

Un modèle de vol pour confirmer ces résultats

Pour confirmer ce résultat, l’équipe de recherche a utilisé un modèle animal innovant : la mouche drosophile. "Nous avons modifié le génome des mouches pour reproduire la mutation du gène GNAO1 tout en conservant une copie normale du gène comme chez l'homme", explique Mikhaïl Savitskiy, chercheur au laboratoire de Vladimir Katanaev et spécialiste de la modélisation des maladies de la drosophile. "Les mouches avaient des problèmes de mobilité et une durée de vie réduite." Cependant, l’ajout de zinc à leur alimentation pendant toute leur vie dès le stade larvaire a presque complètement éliminé ces symptômes. "Ce résultat est vraiment étonnant, d'autant plus que le zinc est une substance très sûre, bien tolérée et peu coûteuse." Les premiers essais sur des patients semblent prometteurs ; Des études cliniques devraient désormais être menées pour évaluer si une amélioration peut être mesurée à long terme.

Source:

Université de Genève

Référence:

Larasati, YA et al. (2022) Restauration de l'activité GTPase et interactions cellulaires des mutants Gαo par Zn2+ dans les modèles d'encéphalopathie GNAO1. Avancées scientifiques. est ce que je.org/10.1126/sciadv.abn9350.

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