Cink bi mogao ublažiti oštećenje mozga uzrokovano rijetkim genetskim poremećajem

Cink bi mogao ublažiti oštećenje mozga uzrokovano rijetkim genetskim poremećajem

Pedijatrijske encefalopatije genetskog podrijetla uzrokuju teške motoričke i mentalne nedostatke od rođenja. Jedna od tih bolesti, prvi put identificirana 2013., uzrokovana je mutacijama u genu GNAO1. Kako bi razumjeli sitnije detalje nastalih poremećaja, znanstvenici sa Sveučilišta u Ženevi (UNIGE) proveli su atomske, molekularne i stanične analize. Otkrili su da mutacija u GNAO1 uzrokuje zamjenu jedne aminokiseline drugom u sekvenci proteina. To je dovoljno da poremeti mehanizam aktivacije i deaktivacije kodiranog proteina, čime se mijenja sposobnost neurona da ispravno komuniciraju s okolinom. Jednostavna molekula cinka, koja se obično koristi u drugim kontekstima, mogla bi barem djelomično obnoviti funkciju proteina zahvaćenog ovim mutacijama. Ovi rezultati, objavljeni u časopisu Science Advances, daju nadu za liječenje koje bi moglo promijeniti živote pacijenata i njihovih obitelji.

Djeca s mutacijama u genu GNAO1 pokazuju značajne kliničke poremećaje: usporeni intelektualni i motorički razvoj, nekontrolirane pokrete i teže ili manje teške epilepsije, ponekad praćene oštećenjem i atrofijom mozga. GNAO1 kodira protein nazvan "Gαo", koji je jedan od najvažnijih građevnih blokova neuronskih stanica. "Ova je mutacija heterozigotno dominantna, što znači da je jedna od dvije kopije gena funkcionalna, a druga je mutirana", objašnjava Vladimir Katanaev, profesor na Odsjeku za staničnu fiziologiju i metabolizam na Medicinskom fakultetu UNIGE. koji je vodio ovo istraživanje. "Čak i ako neuroni imaju samo polovicu normalnih proteina, rezultati su poražavajući za neurološki razvoj."

Jedna modificirana aminokiselina

Funkcionalni Gαo proteini se aktiviraju kada se vežu za nukleotid koji se zove GTP, a zatim se deaktiviraju hidrolizom. To omogućuje proteinima da slijede ciklus aktivacije i deaktivacije koji je neophodan za funkcioniranje stanice. Mutacije u genu GNAO1 rezultiraju zamjenom jedne aminokiseline u Gαo drugom. Ovi mutirani proteini se aktiviraju vrlo brzo, ali ne mogu izvršiti hidrolizu. Stoga ste zarobljeni u trajnom stanju aktivacije. "Utvrđeno je da ove mutacije neizravno utječu na ključnu aminokiselinu za hidrolizu GTP-a: glutamin 205. Normalno, ovaj glutamin je strukturno smješten nasuprot GTP-u, omogućujući hidrolizu." Međutim, u slučaju patološke mutacije, ovaj glutamin je istisnut: ova strukturna udaljenost sprječava odvijanje ovog mehanizma", objašnjava Vladimir Katanaev. Ometanjem interakcija s proteinima stanične membrane, te mutacije mijenjaju sposobnost neurona da komuniciraju s okolinom.

Molekula koja je poznata desetljećima

Znanstvenici su svoju daljnju studiju temeljili na ovim početnim osnovnim rezultatima. “U konačnici, naš cilj je pronaći tretman koji bi mogao ublažiti simptome bolesti i poboljšati kvalitetu života pacijenata i njihovih obitelji.” U tu je svrhu istraživački tim proveo visokoučinkoviti pregled tisuća odobrenih lijekova s ​​idejom identificiranja molekule sposobne reaktivirati hidrolizu. "Zapravo, kod rijetkih bolesti obično ne postoji način da se razvije potpuno nova molekula. Umjesto toga, prenamjena već dostupnih, odobrenih i sigurnih molekula lijekova može biti uspješna strategija." , dodaje Vladimir Katanaev.

Jedna se molekula, cink pirition, istaknula: ona ispravlja gubitak unutarstaničnih interakcija dovodeći glutamin 205 blizu njegovog normalnog strukturnog položaja, dopuštajući hidrolizu GTP-a.

Ovo je stari antifungalni i antibakterijski lijek koji se koristi u obliku kreme za određene kožne bolesti. Napravili smo korak dalje u analizi kako bismo vidjeli je li ova molekula potpuno ili djelomično učinkovita. Ispostavilo se da je cinkov ion ovdje učinkovit. “Vrlo ga je lako pronaći u svakoj ljekarni i već je odobren za liječenje blage depresije, nesanice, pa čak i nekih razvojnih poremećaja kod djece.”

Vladimir Katanaev, profesor, Zavod za staničnu fiziologiju i metabolizam, Medicinski fakultet UNIGE

Model leta za potvrdu ovih rezultata

Kako bi potvrdio ovaj rezultat, istraživački tim upotrijebio je inovativni životinjski model: muhu Drosophila. "Modificirali smo genom muha kako bismo reproducirali mutaciju gena GNAO1 uz zadržavanje normalne kopije gena kao kod ljudi", objašnjava Mikhail Savitskiy, istraživač u laboratoriju Vladimira Katanaeva i specijalist za modeliranje bolesti kod Drosophile. "Muhe su imale problema s pokretljivošću i skraćen životni vijek." Međutim, dodavanjem cinka u njihovu doživotnu prehranu od stadija ličinke gotovo je potpuno uklonilo te simptome. “Ovaj rezultat je doista zadivljujući, pogotovo jer je cink vrlo sigurna, dobro podnošljiva i jeftina tvar.” Prva ispitivanja pacijenata izgledaju obećavajuće; Sada bi trebalo provesti kliničke studije kako bi se procijenilo može li se dugoročno mjeriti poboljšanje.

Izvor:

Sveučilište u Ženevi

Referenca:

Larasati, Y.A., et al. (2022) Obnavljanje aktivnosti GTPaze i staničnih interakcija Gαo mutanata pomoću Zn2+ u modelima GNAO1 encefalopatije. Znanstveni napredak. doi.org/10.1126/sciadv.abn9350.

.