A cink enyhítheti a ritka genetikai rendellenesség által okozott agykárosodást

A cink enyhítheti a ritka genetikai rendellenesség által okozott agykárosodást

A genetikai eredetű gyermekencephalopathiák születésüktől fogva súlyos mozgási és szellemi fogyatékosságot okoznak. Ezen betegségek egyikét, amelyet először 2013-ban azonosítottak, a GNAO1 gén mutációi okozzák. Az ebből eredő zavarok finomabb részleteinek megértése érdekében a Genfi Egyetem (UNIGE) tudósai atomi, molekuláris és sejtelemzéseket végeztek. Felfedezték, hogy a GNAO1 mutációja miatt az egyik aminosav egy másikkal cserélődik fel a fehérjeszekvenciában. Ez elég ahhoz, hogy megzavarja a kódolt fehérje aktiválási és dezaktiváló mechanizmusát, ezáltal megváltoztassa a neuronok azon képességét, hogy helyesen kommunikáljanak környezetükkel. Egy egyszerű, más összefüggésekben általánosan használt cinkmolekula legalább részben helyreállíthatja az ezen mutációk által érintett fehérje működését. A Science Advances folyóiratban megjelent eredmények reményt adnak egy olyan kezelésre, amely megváltoztathatja a betegek és családjaik életét.

A GNAO1 gén mutációival rendelkező gyermekek jelentős klinikai rendellenességeket mutatnak: késleltetett intellektuális és motoros fejlődés, ellenőrizhetetlen mozgások és többé-kevésbé súlyos epilepszia, amelyet néha agykárosodás és sorvadás kísér. A GNAO1 a „Gαo” nevű fehérjét kódolja, amely az idegsejtek egyik legfontosabb építőköve. „Ez a mutáció heterozigóta domináns, ami azt jelenti, hogy a gén két kópiája közül az egyik működőképes, a másik pedig mutált” – magyarázza Vladimir Katanaev, az UNIGE Orvostudományi Kar Sejtfiziológiai és Metabolizmus Tanszékének professzora. aki ezt a kutatást vezette. "Még ha a neuronokban a normál fehérjéknek csak a fele van, az eredmények pusztítóak a neurológiai fejlődés szempontjából."

Egyetlen aminosav módosítva

A funkcionális Gαo fehérjék akkor aktiválódnak, amikor a GTP-nek nevezett nukleotidhoz kötődnek, majd hidrolízissel deaktiválódnak. Ez lehetővé teszi a fehérjék számára, hogy kövessék a sejtműködéshez szükséges aktiválási és dezaktiválási ciklust. A GNAO1 gén mutációi azt eredményezik, hogy a Gαo egyik aminosavat egy másik aminosav helyettesíti. Ezek a mutált fehérjék nagyon gyorsan aktiválódnak, de nem képesek hidrolízist végrehajtani. Ezért Ön egy állandó aktiválási állapot csapdájába esik. „Ezekről a mutációkról kiderült, hogy közvetve befolyásolják a GTP hidrolízisének egyik kulcsfontosságú aminosavat: a glutamin 205-öt. Normális esetben ez a glutamin szerkezetileg a GTP-vel szemben helyezkedik el, lehetővé téve a hidrolízist.” Kóros mutáció esetén azonban ez a glutamin kiszorul: ez a szerkezeti távolság megakadályozza, hogy ez a mechanizmus létrejöjjön" – magyarázza Vlagyimir Katanajev. A sejtmembránfehérjékkel való kölcsönhatások megszakításával ezek a mutációk megváltoztatják az idegsejtek azon képességét, hogy kommunikáljanak környezetükkel.

Évtizedek óta ismert molekula

A tudósok ezekre a kezdeti alapvető eredményekre alapozták további tanulmányaikat. "Végső soron az a célunk, hogy olyan kezelést találjunk, amely enyhítheti a betegség tüneteit, és javíthatja a betegek és családjaik életminőségét." Ennek érdekében a kutatócsoport több ezer jóváhagyott gyógyszer nagy áteresztőképességű szűrését hajtotta végre azzal az ötlettel, hogy azonosítsanak egy molekulát, amely képes újraaktiválni a hidrolízist. "Valójában ritka betegségekben általában nincs mód teljesen új molekula kifejlesztésére. Ehelyett a már elérhető, jóváhagyott és biztonságos gyógyszermolekulák újrahasznosítása sikeres stratégia lehet." , teszi hozzá Vladimir Katanaev.

Az egyik molekula, a cink-pirition kiemelkedett: korrigálja az intracelluláris kölcsönhatások elvesztését azáltal, hogy a glutamint 205-öt közel hozza normál szerkezeti helyzetéhez, lehetővé téve a GTP hidrolízisét.

Ez egy régi gombaellenes és antibakteriális gyógyszer, amelyet krém formájában használnak bizonyos bőrbetegségek kezelésére. Egy lépéssel tovább vittük az elemzést, hogy megtudjuk, ez a molekula teljesen vagy részben hatékony-e. Kiderült, hogy a cinkion itt hatékony. "Nagyon könnyen beszerezhető bármely gyógyszertárban, és már jóváhagyták enyhe depresszió, álmatlanság és még bizonyos fejlődési rendellenességek kezelésére is gyermekeknél."

Vladimir Katanaev, professzor, Sejtélettani és Metabolizmus Tanszék, UNIGE Orvostudományi Kar

Egy repülési modell az eredmények megerősítésére

Az eredmény megerősítésére a kutatócsoport egy innovatív állatmodellt használt: a Drosophila legyet. „Módosítottuk a legyek genomját, hogy reprodukálhassuk a GNAO1 gén mutációját, miközben megtartjuk a gén normális másolatát, mint az embereknél” – magyarázza Mikhail Savitskiy, Vlagyimir Katanajev laboratóriumának kutatója és a Drosophilai betegségmodellezés specialistája. "A legyeknek mozgási problémái voltak, és lerövidült az élettartama." Ha azonban a lárvaállapottól kezdve egész életen át tartó cinket adtak étrendjükhöz, ezek a tünetek szinte teljesen megszűntek. "Ez az eredmény valóban megdöbbentő, különösen azért, mert a cink egy nagyon biztonságos, jól tolerálható és olcsó anyag." Az első pácienskísérletek ígéretesnek tűnnek; Most már klinikai vizsgálatokat kell végezni annak felmérésére, hogy a javulás mérhető-e hosszú távon.

Forrás:

Genfi Egyetem

Referencia:

Larasati, Y. A. és mtsai. (2022) helyreállítása GTPáz aktivitás és sejtes kölcsönhatások Gαo mutánsok Zn2 + a GNAO1 encephalopathia modellek. Tudományos fejlődés. doi.org/10.1126/sciadv.abn9350.

.