Lo zinco potrebbe alleviare i danni cerebrali causati da una rara malattia genetica

Lo zinco potrebbe alleviare i danni cerebrali causati da una rara malattia genetica

Le encefalopatie pediatriche di origine genetica causano gravi disabilità motorie e mentali fin dalla nascita. Una di queste malattie, identificata per la prima volta nel 2013, è causata da mutazioni nel gene GNAO1. Per comprendere i dettagli più fini delle risultanti interruzioni, gli scienziati dell’Università di Ginevra (UNIGE) hanno condotto analisi atomiche, molecolari e cellulari. Hanno scoperto che una mutazione nel GNAO1 fa sì che un amminoacido venga sostituito da un altro nella sequenza proteica. Ciò è sufficiente per interrompere il meccanismo di attivazione e disattivazione della proteina codificata, alterando così la capacità dei neuroni di comunicare correttamente con l'ambiente. Una semplice molecola di zinco, comunemente utilizzata in altri contesti, potrebbe ripristinare almeno parzialmente la funzione della proteina interessata da queste mutazioni. Questi risultati, pubblicati sulla rivista Science Advances, offrono la speranza per un trattamento che potrebbe cambiare la vita dei pazienti e delle loro famiglie.

I bambini con mutazioni nel gene GNAO1 mostrano disturbi clinici significativi: ritardo nello sviluppo intellettuale e motorio, movimenti incontrollabili ed epilessia più o meno grave, talvolta accompagnata da danni cerebrali e atrofia. GNAO1 codifica per una proteina chiamata “Gαo”, che è uno degli elementi costitutivi più importanti delle cellule neuronali. "Questa mutazione è eterozigote dominante, il che significa che una delle due copie del gene è funzionale e l'altra è mutata", spiega Vladimir Katanaev, professore presso il Dipartimento di Fisiologia cellulare e metabolismo presso la Facoltà di Medicina dell'UNIGE. che hanno condotto questa ricerca. “Anche se i neuroni hanno solo la metà delle proteine ​​normali, i risultati sono devastanti per lo sviluppo neurologico”.

Un singolo amminoacido modificato

Le proteine ​​funzionali Gαo vengono attivate quando legate al nucleotide chiamato GTP e vengono quindi disattivate mediante idrolisi. Ciò consente alle proteine ​​di seguire un ciclo di attivazione e disattivazione necessario per la funzione cellulare. Le mutazioni nel gene GNAO1 fanno sì che un amminoacido in Gαo venga sostituito da un altro. Queste proteine ​​mutate si attivano molto rapidamente ma non sono in grado di effettuare l'idrolisi. Siete quindi intrappolati in uno stato di attivazione permanente. “Si è scoperto che queste mutazioni influenzano indirettamente un amminoacido cruciale per l’idrolisi del GTP: la glutammina 205. Normalmente, questa glutammina si trova strutturalmente di fronte al GTP, consentendo l’idrolisi”. Tuttavia, in caso di mutazione patologica, questa glutammina viene spostata: questa distanza strutturale impedisce che questo meccanismo abbia luogo", spiega Vladimir Katanaev. Interrompendo le interazioni con le proteine ​​della membrana cellulare, queste mutazioni alterano la capacità dei neuroni di comunicare con l'ambiente.

Una molecola conosciuta da decenni

Gli scienziati hanno basato il loro ulteriore studio su questi primi risultati di base. “In definitiva, il nostro obiettivo è trovare un trattamento che possa alleviare i sintomi della malattia e migliorare la qualità della vita dei pazienti e delle loro famiglie”. A tal fine, il gruppo di ricerca ha condotto uno screening ad alto rendimento di migliaia di farmaci approvati con l’idea di identificare una molecola in grado di riattivare l’idrolisi. "In effetti, nelle malattie rare di solito non c'è modo di sviluppare una molecola completamente nuova. Invece, riutilizzare molecole farmaceutiche già disponibili, approvate e sicure può essere una strategia di successo." , aggiunge Vladimir Katanaev.

Una molecola si è distinta, lo zinco piritione: corregge la perdita di interazioni intracellulari portando la glutammina 205 vicino alla sua normale posizione strutturale, consentendo l'idrolisi del GTP.

Questo è un vecchio farmaco antifungino e antibatterico che viene utilizzato sotto forma di crema per alcune malattie della pelle. Abbiamo fatto un ulteriore passo avanti nell'analisi per vedere se questa molecola fosse completamente o parzialmente efficace. Si scopre che qui lo ione zinco è efficace. "È molto facile da trovare in qualsiasi farmacia ed è già approvato per il trattamento della depressione lieve, dell'insonnia e persino di alcuni disturbi dello sviluppo nei bambini."

Vladimir Katanaev, Professore, Dipartimento di Fisiologia Cellulare e Metabolismo, Facoltà di Medicina dell'UNIGE

Un modello di volo per confermare questi risultati

Per confermare questo risultato, il gruppo di ricerca ha utilizzato un modello animale innovativo: la mosca Drosophila. "Abbiamo modificato il genoma delle mosche per riprodurre la mutazione del gene GNAO1 mantenendo una copia normale del gene come negli esseri umani", spiega Mikhail Savitskiy, ricercatore nel laboratorio di Vladimir Katanaev e specialista nella modellazione delle malattie della Drosophila. "Le mosche avevano problemi di mobilità e una durata di vita ridotta." Tuttavia, l’aggiunta di zinco alla loro dieta per tutta la vita dallo stadio larvale ha eliminato quasi completamente questi sintomi. “Questo risultato è davvero sorprendente, soprattutto perché lo zinco è una sostanza molto sicura, ben tollerata e poco costosa”. I primi studi sui pazienti sembrano promettenti; Ora dovrebbero essere condotti studi clinici per valutare se è possibile misurare un miglioramento a lungo termine.

Fonte:

Università di Ginevra

Riferimento:

Larasati, YA, et al. (2022) Ripristino dell'attività della GTPasi e delle interazioni cellulari dei mutanti Gαo mediante Zn2+ in modelli di encefalopatia GNAO1. Progressi scientifici. doi.org/10.1126/sciadv.abn9350.

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