Cinkas gali palengvinti smegenų pažeidimą, kurį sukelia retas genetinis sutrikimas

Cinkas gali palengvinti smegenų pažeidimą, kurį sukelia retas genetinis sutrikimas

Genetinės kilmės vaikų encefalopatijos nuo gimimo sukelia sunkią motorinę ir protinę negalią. Vieną iš šių ligų, pirmą kartą identifikuotą 2013 m., sukelia GNAO1 geno mutacijos. Norėdami suprasti smulkesnes atsiradusių sutrikimų detales, Ženevos universiteto (UNIGE) mokslininkai atliko atominę, molekulinę ir ląstelių analizę. Jie atrado, kad dėl GNAO1 mutacijos baltymų sekoje viena aminorūgštis pakeičiama kita. To pakanka, kad būtų sutrikdytas užkoduoto baltymo aktyvavimo ir dezaktyvavimo mechanizmas, taip pasikeičiant neuronų gebėjimui teisingai bendrauti su aplinka. Paprasta cinko molekulė, dažniausiai naudojama kituose kontekstuose, galėtų bent iš dalies atkurti šių mutacijų paveikto baltymo funkciją. Šie rezultatai, paskelbti žurnale „Science Advances“, suteikia vilties dėl gydymo, kuris galėtų pakeisti pacientų ir jų šeimų gyvenimą.

Vaikams, turintiems GNAO1 geno mutacijų, pasireiškia reikšmingi klinikiniai sutrikimai: sulėtėjęs intelekto ir motorinis vystymasis, nekontroliuojami judesiai ir daugiau ar mažiau sunki epilepsija, kartais kartu su smegenų pažeidimu ir atrofija. GNAO1 koduoja baltymą, vadinamą „Gαo“, kuris yra vienas iš svarbiausių neuronų ląstelių statybinių blokų. „Ši mutacija yra heterozigotinė dominuojanti, o tai reiškia, kad viena iš dviejų geno kopijų yra funkcionali, o kita – mutavusi“, – aiškina UNIGE Medicinos fakulteto Ląstelių fiziologijos ir metabolizmo katedros profesorius Vladimiras Katanajevas. kurie vadovavo šiam tyrimui. „Net jei neuronai turi tik pusę normalių baltymų, rezultatai yra pražūtingi neurologiniam vystymuisi.

Modifikuota viena aminorūgštis

Funkciniai Gαo baltymai aktyvuojami, kai yra prijungti prie nukleotido, vadinamo GTP, ir tada deaktyvuojami hidrolizės būdu. Tai leidžia baltymams sekti aktyvavimo ir dezaktyvavimo ciklą, būtiną ląstelių funkcijai. Dėl GNAO1 geno mutacijų viena aminorūgštis Gαo pakeičiama kita. Šie mutuoti baltymai aktyvuojami labai greitai, bet negali atlikti hidrolizės. Todėl esate įstrigę nuolatinėje aktyvavimo būsenoje. "Nustatyta, kad šios mutacijos netiesiogiai veikia svarbią aminorūgštį GTP hidrolizei: glutaminą 205. Paprastai šis glutaminas yra struktūriškai priešais GTP, todėl vyksta hidrolizė." Tačiau patologinės mutacijos atveju šis glutaminas pasislenka: šis struktūrinis atstumas neleidžia šiam mechanizmui vykti“, – aiškina Vladimiras Katanajevas. Sutrikdydamos sąveiką su ląstelės membranos baltymais, šios mutacijos pakeičia neuronų gebėjimą bendrauti su aplinka.

Jau dešimtmečius žinoma molekulė

Mokslininkai savo tolesnį tyrimą grindė šiais pirminiais pagrindiniais rezultatais. „Galų gale mūsų tikslas yra rasti gydymą, kuris galėtų palengvinti ligos simptomus ir pagerinti pacientų bei jų šeimų gyvenimo kokybę. Šiuo tikslu tyrimo grupė atliko didelio našumo tūkstančių patvirtintų vaistų patikrinimą, siekdama nustatyti molekulę, galinčią pakartotinai suaktyvinti hidrolizę. "Tiesą sakant, sergant retomis ligomis paprastai nėra galimybės sukurti visiškai naujos molekulės. Vietoj to, jau turimų, patvirtintų ir saugių vaistų molekulių panaudojimas gali būti sėkminga strategija." , priduria Vladimiras Katanajevas.

Išsiskyrė viena molekulė, cinko piritionas: jis koreguoja tarpląstelinės sąveikos praradimą, priartindamas glutaminą 205 į normalią struktūrinę padėtį, leisdamas įvykti GTP hidrolizei.

Tai senas priešgrybelinis ir antibakterinis vaistas, naudojamas kremo pavidalu tam tikroms odos ligoms gydyti. Mes atlikome analizę dar vieną žingsnį, norėdami išsiaiškinti, ar ši molekulė buvo visiškai ar iš dalies veiksminga. Pasirodo, čia efektyvus cinko jonas. „Jį labai lengva rasti bet kurioje vaistinėje ir jis jau patvirtintas gydyti lengvą depresiją, nemigą ir net kai kuriuos vaikų raidos sutrikimus.

Vladimiras Katanajevas, UNIGE Medicinos fakulteto Ląstelių fiziologijos ir metabolizmo katedros profesorius

Skrydžio modelis, patvirtinantis šiuos rezultatus

Norėdami patvirtinti šį rezultatą, tyrimo grupė panaudojo naujovišką gyvūnų modelį – musę Drosophila. „Mes modifikavome musių genomą, kad atkurtume GNAO1 geno mutaciją, išlaikydami normalią geno kopiją, kaip ir žmonėms“, – aiškina Vladimiro Katanajevo laboratorijos tyrėjas ir ligų modeliavimo specialistas Drosofiloje Michailas Savitskis. "Musės turėjo judėjimo problemų ir sutrumpėjo gyvenimo trukmė." Tačiau cinko įtraukimas į jų mitybą visą gyvenimą nuo lervos stadijos beveik visiškai pašalino šiuos simptomus. „Šis rezultatas yra tikrai stulbinantis, ypač todėl, kad cinkas yra labai saugi, gerai toleruojama ir nebrangi medžiaga. Pirmieji pacientų tyrimai atrodo daug žadantys; Dabar turėtų būti atliekami klinikiniai tyrimai, siekiant įvertinti, ar pagerėjimą galima išmatuoti ilgalaikėje perspektyvoje.

Šaltinis:

Ženevos universitetas

Nuoroda:

Larasati, Y. A. ir kt. (2022) GTPazės aktyvumo ir Gαo mutantų ląstelių sąveikos atkūrimas Zn2+ GNAO1 encefalopatijos modeliuose. Mokslo pažanga. doi.org/10.1126/sciadv.abn9350.

.