Cinks var atvieglot smadzeņu bojājumus, ko izraisa reta ģenētiska slimība

Cinks var atvieglot smadzeņu bojājumus, ko izraisa reta ģenētiska slimība

Ģenētiskas izcelsmes bērnu encefalopātijas jau no dzimšanas izraisa smagus kustību un garīgās attīstības traucējumus. Vienu no šīm slimībām, kas pirmo reizi tika identificēta 2013. gadā, izraisa GNAO1 gēna mutācijas. Lai izprastu radušos traucējumu sīkākas detaļas, Ženēvas universitātes (UNIGE) zinātnieki veica atomu, molekulāro un šūnu analīzi. Viņi atklāja, ka GNAO1 mutācija izraisa vienas aminoskābes aizstāšanu ar citu olbaltumvielu secībā. Tas ir pietiekami, lai izjauktu kodētā proteīna aktivācijas un dezaktivācijas mehānismu, tādējādi mainot neironu spēju pareizi sazināties ar savu vidi. Vienkārša cinka molekula, ko parasti izmanto citos kontekstos, varētu vismaz daļēji atjaunot šo mutāciju ietekmētā proteīna funkciju. Šie rezultāti, kas publicēti žurnālā Science Advances, piedāvā cerību uz ārstēšanu, kas varētu mainīt pacientu un viņu ģimeņu dzīvi.

Bērniem ar GNAO1 gēna mutācijām ir nozīmīgi klīniski traucējumi: aizkavēta intelektuālā un motoriskā attīstība, nekontrolējamas kustības un vairāk vai mazāk smaga epilepsija, ko dažkārt pavada smadzeņu bojājumi un atrofija. GNAO1 kodē proteīnu, ko sauc par “Gαo”, kas ir viens no svarīgākajiem neironu šūnu celtniecības blokiem. "Šī mutācija ir heterozigota dominējoša, kas nozīmē, ka viena no divām gēna kopijām ir funkcionāla, bet otra ir mutēta," skaidro UNIGE Medicīnas fakultātes Šūnu fizioloģijas un metabolisma katedras profesors Vladimirs Katanajevs. kurš vadīja šo pētījumu. "Pat ja neironiem ir tikai puse no normālām olbaltumvielām, rezultāti ir postoši neiroloģiskai attīstībai."

Modificēta viena aminoskābe

Funkcionālie Gαo proteīni tiek aktivizēti, kad tie saistīti ar nukleotīdu, ko sauc par GTP, un pēc tam tiek deaktivizēti ar hidrolīzi. Tas ļauj olbaltumvielām sekot aktivizēšanas un dezaktivācijas ciklam, kas nepieciešams šūnu darbībai. GNAO1 gēna mutāciju rezultātā viena aminoskābe Gαo tiek aizstāta ar citu. Šīs mutācijas olbaltumvielas tiek aktivizētas ļoti ātri, bet nespēj veikt hidrolīzi. Tādējādi jūs esat ieslodzīts pastāvīgā aktivizācijas stāvoklī. "Tika konstatēts, ka šīs mutācijas netieši ietekmē GTP hidrolīzei būtisku aminoskābi: glutamīnu 205. Parasti šis glutamīns strukturāli atrodas pretī GTP, ļaujot hidrolīzi." Taču patoloģiskas mutācijas gadījumā šis glutamīns tiek izspiests: šis strukturālais attālums neļauj šim mehānismam notikt," skaidro Vladimirs Katanajevs. Pārtraucot mijiedarbību ar šūnu membrānas proteīniem, šīs mutācijas maina neironu spēju sazināties ar vidi.

Molekula, kas ir zināma gadu desmitiem

Zinātnieki savu turpmāko pētījumu balstīja uz šiem sākotnējiem pamata rezultātiem. "Galu galā mūsu mērķis ir atrast ārstēšanu, kas varētu mazināt slimības simptomus un uzlabot pacientu un viņu ģimeņu dzīves kvalitāti." Šim nolūkam pētnieku grupa veica tūkstošiem apstiprinātu zāļu augstas caurlaidības skrīningu ar domu identificēt molekulu, kas spēj atkārtoti aktivizēt hidrolīzi. "Patiesībā reto slimību gadījumā parasti nav iespējas izstrādāt pilnīgi jaunu molekulu. Tā vietā jau pieejamo, apstiprināto un drošu zāļu molekulu atkārtota izmantošana var būt veiksmīga stratēģija." , piebilst Vladimirs Katanajevs.

Viena molekula, cinka piritions, izcēlās: tas koriģē intracelulāro mijiedarbību zudumu, tuvinot glutamīnu 205 tā normālajam strukturālajam stāvoklim, ļaujot notikt GTP hidrolīzei.

Šīs ir vecas pretsēnīšu un antibakteriālas zāles, ko lieto krēma veidā noteiktām ādas slimībām. Mēs veicām analīzi, lai noskaidrotu, vai šī molekula bija pilnībā vai daļēji efektīva. Izrādās, ka cinka jons šeit ir efektīvs. "To ir ļoti viegli atrast jebkurā aptiekā, un tas jau ir apstiprināts vieglas depresijas, bezmiega un pat dažu bērnu attīstības traucējumu ārstēšanai."

Vladimirs Katanajevs, UNIGE Medicīnas fakultātes Šūnu fizioloģijas un vielmaiņas katedras profesors

Lidojuma modelis, lai apstiprinātu šos rezultātus

Lai apstiprinātu šo rezultātu, pētnieku grupa izmantoja novatorisku dzīvnieku modeli: Drosophila mušu. "Mēs modificējām mušu genomu, lai reproducētu GNAO1 gēna mutāciju, vienlaikus saglabājot normālu gēna kopiju, piemēram, cilvēkiem," skaidro Mihails Savickis, pētnieks Vladimira Katanajeva laboratorijā un slimību modelēšanas speciālists Drosofilā. "Mušām bija mobilitātes problēmas un saīsināts dzīves ilgums." Tomēr cinka pievienošana viņu uzturam uz mūžu no kāpuru stadijas gandrīz pilnībā likvidēja šos simptomus. "Šis rezultāts ir patiešām pārsteidzošs, jo īpaši tāpēc, ka cinks ir ļoti droša, labi panesama un lēta viela." Pirmie pacientu izmēģinājumi izskatās daudzsološi; Tagad ir jāveic klīniskie pētījumi, lai novērtētu, vai uzlabojumus var izmērīt ilgtermiņā.

Avots:

Ženēvas Universitāte

Atsauce:

Larasati, Y.A. u.c. (2022) GTPāzes aktivitātes atjaunošana un Gαo mutantu šūnu mijiedarbība ar Zn2 + GNAO1 encefalopātijas modeļos. Zinātnes sasniegumi. doi.org/10.1126/sciadv.abn9350.

.