Zink kan hersenschade veroorzaakt door een zeldzame genetische aandoening verlichten

Zink kan hersenschade veroorzaakt door een zeldzame genetische aandoening verlichten

Pediatrische encefalopathieën van genetische oorsprong veroorzaken vanaf de geboorte ernstige motorische en mentale handicaps. Eén van deze ziekten, voor het eerst geïdentificeerd in 2013, wordt veroorzaakt door mutaties in het GNAO1-gen. Om de fijnere details van de resulterende verstoringen te begrijpen, hebben wetenschappers van de Universiteit van Genève (UNIGE) atomaire, moleculaire en cellulaire analyses uitgevoerd. Ze ontdekten dat een mutatie in GNAO1 ervoor zorgt dat het ene aminozuur in de eiwitsequentie wordt vervangen door een ander. Dit is voldoende om het activerings- en deactiveringsmechanisme van het gecodeerde eiwit te verstoren, waardoor het vermogen van neuronen om correct met hun omgeving te communiceren verandert. Een eenvoudig zinkmolecuul, dat vaak in andere contexten wordt gebruikt, zou op zijn minst gedeeltelijk de functie kunnen herstellen van het eiwit dat door deze mutaties wordt beïnvloed. Deze resultaten, gepubliceerd in het tijdschrift Science Advances, bieden hoop op een behandeling die de levens van patiënten en hun families zou kunnen veranderen.

Kinderen met mutaties in het GNAO1-gen vertonen significante klinische stoornissen: vertraagde intellectuele en motorische ontwikkeling, oncontroleerbare bewegingen en min of meer ernstige epilepsie, soms gepaard gaand met hersenbeschadiging en atrofie. GNAO1 codeert voor een eiwit genaamd “Gαo”, een van de belangrijkste bouwstenen van neuronale cellen. “Deze mutatie is heterozygoot dominant, wat betekent dat een van de twee kopieën van het gen functioneel is en de andere is gemuteerd”, legt Vladimir Katanaev uit, professor bij de afdeling Celfysiologie en Metabolisme aan de UNIGE Faculteit der Geneeskunde. die dit onderzoek leidde. “Zelfs als neuronen slechts de helft van de normale eiwitten bevatten, zijn de resultaten verwoestend voor de neurologische ontwikkeling.”

Eén enkel aminozuur gemodificeerd

Functionele Gao-eiwitten worden geactiveerd wanneer ze gebonden zijn aan het nucleotide dat GTP wordt genoemd en worden vervolgens gedeactiveerd door hydrolyse. Hierdoor kunnen de eiwitten een activerings- en deactiveringscyclus volgen die nodig is voor de celfunctie. Mutaties in het GNAO1-gen resulteren erin dat één aminozuur in Gao wordt vervangen door een ander. Deze gemuteerde eiwitten worden zeer snel geactiveerd, maar kunnen geen hydrolyse uitvoeren. Je zit daardoor gevangen in een permanente staat van activering. “Deze mutaties bleken indirect een cruciaal aminozuur voor GTP-hydrolyse te beïnvloeden: glutamine 205. Normaal gesproken bevindt deze glutamine zich structureel tegenover GTP, waardoor hydrolyse mogelijk is.” In het geval van een pathologische mutatie wordt deze glutamine echter verplaatst: deze structurele afstand verhindert dat dit mechanisme plaatsvindt”, legt Vladimir Katanaev uit. Door de interacties met celmembraaneiwitten te verstoren, veranderen deze mutaties het vermogen van neuronen om met hun omgeving te communiceren.

Een molecuul dat al tientallen jaren bekend is

De wetenschappers baseerden hun verdere onderzoek op deze eerste basisresultaten. “Uiteindelijk is ons doel het vinden van een behandeling die de symptomen van de ziekte kan verlichten en de levenskwaliteit van patiënten en hun families kan verbeteren.” Daartoe voerde het onderzoeksteam een ​​high-throughput screening uit van duizenden goedgekeurde medicijnen met het idee een molecuul te identificeren dat in staat is hydrolyse te reactiveren. "In feite is er bij zeldzame ziekten meestal geen manier om een ​​compleet nieuw molecuul te ontwikkelen. In plaats daarvan kan het herbestemmen van reeds beschikbare, goedgekeurde en veilige medicijnmoleculen een succesvolle strategie zijn." , voegt Vladimir Katanaev toe.

Eén molecuul, zinkpyrithion, viel op: het corrigeert het verlies van intracellulaire interacties door glutamine 205 dicht bij zijn normale structurele positie te brengen, waardoor GTP-hydrolyse kan plaatsvinden.

Dit is een oud antischimmel- en antibacterieel medicijn dat in crèmevorm wordt gebruikt voor bepaalde huidziekten. We gingen nog een stap verder in de analyse om te zien of dit molecuul geheel of gedeeltelijk effectief was. Het blijkt dat het zinkion hier effectief is. “Het is heel gemakkelijk te vinden in elke apotheek en is al goedgekeurd voor de behandeling van milde depressies, slapeloosheid en zelfs sommige ontwikkelingsstoornissen bij kinderen.”

Vladimir Katanaev, hoogleraar, afdeling celfysiologie en metabolisme, UNIGE Faculteit der Geneeskunde

Een vluchtmodel om deze resultaten te bevestigen

Om dit resultaat te bevestigen gebruikte het onderzoeksteam een ​​innovatief diermodel: de Drosophila-vlieg. “We hebben het genoom van vliegen aangepast om de mutatie van het GNAO1-gen te reproduceren, terwijl we een normale kopie van het gen behouden, zoals bij mensen”, legt Michail Savitskiy uit, onderzoeker in het laboratorium van Vladimir Katanaev en specialist in ziektemodellering bij Drosophila. “De vliegen hadden mobiliteitsproblemen en een kortere levensduur.” Door zink aan hun dieet voor het leven toe te voegen vanaf het larvale stadium werden deze symptomen echter vrijwel volledig geëlimineerd. “Dit resultaat is werkelijk verbazingwekkend, vooral omdat zink een zeer veilige, goed verdragen en goedkope stof is.” De eerste patiëntenproeven zien er veelbelovend uit; Er moeten nu klinische onderzoeken worden uitgevoerd om te beoordelen of er op de lange termijn een verbetering kan worden gemeten.

Bron:

Universiteit van Genève

Referentie:

Larasati, Y.A., et al. (2022) Herstel van GTPase-activiteit en cellulaire interacties van Gao-mutanten door Zn2+ in GNAO1-encefalopathiemodellen. Wetenschappelijke vooruitgang. doi.org/10.1126/sciadv.abn9350.

.