Sink kan lette hjerneskade forårsaket av en sjelden genetisk lidelse

Sink kan lette hjerneskade forårsaket av en sjelden genetisk lidelse

Pediatriske encefalopatier av genetisk opprinnelse forårsaker alvorlige motoriske og mentale funksjonshemninger fra fødselen. En av disse sykdommene, først identifisert i 2013, er forårsaket av mutasjoner i GNAO1-genet. For å forstå de finere detaljene i de resulterende forstyrrelsene, utførte forskere ved Universitetet i Genève (UNIGE) atom-, molekyl- og celleanalyser. De oppdaget at en mutasjon i GNAO1 fører til at en aminosyre erstattes av en annen i proteinsekvensen. Dette er nok til å forstyrre aktiverings- og deaktiveringsmekanismen til det kodede proteinet, og dermed endre nevronenes evne til å kommunisere korrekt med omgivelsene. Et enkelt sinkmolekyl, ofte brukt i andre sammenhenger, kan i det minste delvis gjenopprette funksjonen til proteinet som påvirkes av disse mutasjonene. Disse resultatene, publisert i tidsskriftet Science Advances, gir håp om en behandling som kan endre livene til pasienter og deres familier.

Barn med mutasjoner i GNAO1-genet viser betydelige kliniske lidelser: forsinket intellektuell og motorisk utvikling, ukontrollerbare bevegelser og mer eller mindre alvorlig epilepsi, noen ganger ledsaget av hjerneskade og atrofi. GNAO1 koder for et protein kalt "Gαo", som er en av de viktigste byggesteinene i nevronceller. "Denne mutasjonen er heterozygot dominant, noe som betyr at en av de to kopiene av genet er funksjonelle og den andre er mutert," forklarer Vladimir Katanaev, professor ved Institutt for cellefysiologi og metabolisme ved UNIGE-fakultetet for medisinsk. som ledet denne forskningen. "Selv om nevroner bare har halvparten av normale proteiner, er resultatene ødeleggende for nevrologisk utvikling."

En enkelt aminosyre modifisert

Funksjonelle Gαo-proteiner aktiveres når de er bundet til nukleotidet kalt GTP og blir deretter deaktivert ved hydrolyse. Dette gjør at proteinene kan følge en aktiverings- og deaktiveringssyklus som er nødvendig for cellefunksjon. Mutasjoner i GNAO1-genet resulterer i at en aminosyre i Gαo erstattes med en annen. Disse muterte proteinene aktiveres veldig raskt, men er ikke i stand til å utføre hydrolyse. Du er derfor fanget i en permanent aktiveringstilstand. "Disse mutasjonene ble funnet å indirekte påvirke en avgjørende aminosyre for GTP-hydrolyse: glutamin 205. Normalt er dette glutaminet strukturelt plassert overfor GTP, noe som tillater hydrolyse." Men i tilfelle en patologisk mutasjon blir dette glutaminet fortrengt: denne strukturelle avstanden hindrer denne mekanismen i å finne sted," forklarer Vladimir Katanaev. Ved å forstyrre interaksjoner med cellemembranproteiner, endrer disse mutasjonene nevronenes evne til å kommunisere med omgivelsene.

Et molekyl som har vært kjent i flere tiår

Forskerne baserte sin videre studie på disse første grunnleggende resultatene. "Til syvende og sist er målet vårt å finne en behandling som kan lindre symptomene på sykdommen og forbedre livskvaliteten for pasienter og deres familier." For dette formål gjennomførte forskerteamet en screening med høy gjennomstrømning av tusenvis av godkjente legemidler med ideen om å identifisere et molekyl som er i stand til å reaktivere hydrolyse. "Faktisk, i sjeldne sykdommer er det vanligvis ingen måte å utvikle et helt nytt molekyl på. I stedet kan gjenbruk av allerede tilgjengelige, godkjente og trygge legemiddelmolekyler være en vellykket strategi." , legger Vladimir Katanaev til.

Ett molekyl, sinkpyrithion, skilte seg ut: det korrigerer tapet av intracellulære interaksjoner ved å bringe glutamin 205 nær sin normale strukturelle posisjon, slik at GTP-hydrolyse kan skje.

Dette er et gammelt soppdrepende og antibakterielt medikament som brukes i kremform for visse hudsykdommer. Vi tok analysen et skritt videre for å se om dette molekylet var helt eller delvis effektivt. Det viser seg at sinkionet er effektivt her. "Det er veldig enkelt å finne i ethvert apotek og er allerede godkjent for behandling av mild depresjon, søvnløshet og til og med noen utviklingsforstyrrelser hos barn."

Vladimir Katanaev, professor, Institutt for cellefysiologi og metabolisme, UNIGE Det medisinske fakultet

En flymodell for å bekrefte disse resultatene

For å bekrefte dette resultatet brukte forskerteamet en innovativ dyremodell: Drosophila-fluen. "Vi modifiserte genomet til fluer for å reprodusere mutasjonen til GNAO1-genet samtidig som vi opprettholder en normal kopi av genet som hos mennesker," forklarer Mikhail Savitskiy, en forsker ved Vladimir Katanaevs laboratorium og spesialist i sykdomsmodellering i Drosophila. "Fluene hadde mobilitetsproblemer og en forkortet levetid." Men å tilsette sink til kostholdet livet ut fra larvestadiet eliminerte nesten fullstendig disse symptomene. "Dette resultatet er virkelig forbløffende, spesielt siden sink er et veldig trygt, godt tolerert og billig stoff." De første pasientforsøkene ser lovende ut; Det bør nå gjennomføres kliniske studier for å vurdere om en forbedring kan måles på lang sikt.

Kilde:

Universitetet i Genève

Referanse:

Larasati, Y.A., et al. (2022) Restaurering av GTPase-aktivitet og cellulære interaksjoner av Gαo-mutanter ved Zn2+ i GNAO1-encefalopatimodeller. Vitenskapelige fremskritt. doi.org/10.1126/sciadv.abn9350.

.