Cynk może złagodzić uszkodzenia mózgu spowodowane rzadką chorobą genetyczną

Cynk może złagodzić uszkodzenia mózgu spowodowane rzadką chorobą genetyczną

Encefalopatie dziecięce o podłożu genetycznym powodują poważne upośledzenie ruchowe i umysłowe już od urodzenia. Jedna z tych chorób, zidentyfikowana po raz pierwszy w 2013 roku, jest spowodowana mutacjami w genie GNAO1. Aby poznać szczegóły powstałych zakłóceń, naukowcy z Uniwersytetu Genewskiego (UNIGE) przeprowadzili analizy atomowe, molekularne i komórkowe. Odkryli, że mutacja w GNAO1 powoduje zastąpienie jednego aminokwasu w sekwencji białka innym. To wystarczy, aby zakłócić mechanizm aktywacji i dezaktywacji kodowanego białka, zmieniając w ten sposób zdolność neuronów do prawidłowej komunikacji z otoczeniem. Prosta cząsteczka cynku, powszechnie stosowana w innych kontekstach, mogłaby przynajmniej częściowo przywrócić funkcję białka dotkniętego tymi mutacjami. Wyniki te, opublikowane w czasopiśmie Science Advances, dają nadzieję na leczenie, które może zmienić życie pacjentów i ich rodzin.

Dzieci z mutacjami w genie GNAO1 wykazują istotne zaburzenia kliniczne: opóźniony rozwój intelektualny i motoryczny, niekontrolowane ruchy oraz mniej lub bardziej nasiloną padaczkę, której czasami towarzyszy uszkodzenie i zanik mózgu. GNAO1 koduje białko zwane „Gαo”, które jest jednym z najważniejszych elementów budulcowych komórek neuronowych. „Mutacja ta jest heterozygotyczna dominująca, co oznacza, że ​​jedna z dwóch kopii genu jest funkcjonalna, a druga zmutowana” – wyjaśnia Władimir Katanajew, profesor w Zakładzie Fizjologii i Metabolizmu Komórki na Wydziale Lekarskim UNIGE. który kierował tymi badaniami. „Nawet jeśli neurony mają tylko połowę normalnych białek, wyniki są druzgocące dla rozwoju neurologicznego”.

Modyfikacja pojedynczego aminokwasu

Funkcjonalne białka Gαo są aktywowane po związaniu z nukleotydem zwanym GTP, a następnie są dezaktywowane w wyniku hydrolizy. Dzięki temu białka mogą przejść cykl aktywacji i dezaktywacji niezbędny do funkcjonowania komórki. Mutacje w genie GNAO1 powodują zastąpienie jednego aminokwasu w Gαo innym. Te zmutowane białka są aktywowane bardzo szybko, ale nie są w stanie przeprowadzić hydrolizy. Dlatego jesteś uwięziony w ciągłym stanie aktywacji. „Odkryto, że mutacje te pośrednio wpływają na aminokwas kluczowy dla hydrolizy GTP: glutaminę 205. Zwykle ta glutamina jest strukturalnie zlokalizowana naprzeciwko GTP, co umożliwia hydrolizę”. Jednak w przypadku mutacji patologicznej ta glutamina zostaje wyparta: ten strukturalny dystans uniemożliwia zajście tego mechanizmu” – wyjaśnia Władimir Katanaev. Zakłócając interakcje z białkami błony komórkowej, mutacje te zmieniają zdolność neuronów do komunikowania się z otoczeniem.

Cząsteczka znana od dziesięcioleci

Naukowcy oparli swoje dalsze badania na tych wstępnych podstawowych wynikach. „Ostatecznie naszym celem jest znalezienie leku, który złagodzi objawy choroby i poprawi jakość życia pacjentów i ich rodzin”. W tym celu zespół badawczy przeprowadził wysokowydajny przegląd tysięcy zatwierdzonych leków, mając na celu zidentyfikowanie cząsteczki zdolnej do reaktywacji hydrolizy. „Tak naprawdę w przypadku rzadkich chorób zwykle nie ma możliwości opracowania zupełnie nowej cząsteczki. Zamiast tego skuteczną strategią może być zmiana przeznaczenia już dostępnych, zatwierdzonych i bezpiecznych cząsteczek leku”. , dodaje Władimir Katanajew.

Wyróżnia się jedna cząsteczka, pirytionian cynku: koryguje utratę interakcji wewnątrzkomórkowych, doprowadzając glutaminę 205 do jej normalnej pozycji strukturalnej, umożliwiając wystąpienie hydrolizy GTP.

Jest to stary lek przeciwgrzybiczy i przeciwbakteryjny stosowany w postaci kremu w przypadku niektórych chorób skóry. Poszliśmy o krok dalej w analizie, aby sprawdzić, czy ta cząsteczka jest w pełni lub częściowo skuteczna. Okazuje się, że jon cynku jest tutaj skuteczny. „Bardzo łatwo go znaleźć w każdej aptece i został już zatwierdzony do leczenia łagodnej depresji, bezsenności, a nawet niektórych zaburzeń rozwojowych u dzieci”.

Władimir Katanajew, profesor, Katedra Fizjologii Komórki i Metabolizmu, Wydział Lekarski UNIGE

Model lotu potwierdzający te wyniki

Aby potwierdzić ten wynik, zespół badawczy wykorzystał innowacyjny model zwierzęcy: muchę Drosophila. „Zmodyfikowaliśmy genom muszek, aby odtworzyć mutację genu GNAO1, zachowując jednocześnie normalną kopię genu, jak u ludzi” – wyjaśnia Michaił Savitskiy, badacz w laboratorium Władimira Katanajewa i specjalista od modelowania chorób u Drosophila. „Muchy miały problemy z poruszaniem się i krótszą żywotność”. Jednak dodanie cynku do diety na całe życie już od stadium larwalnego niemal całkowicie wyeliminowało te objawy. „Ten wynik jest naprawdę zdumiewający, zwłaszcza że cynk jest bardzo bezpieczną, dobrze tolerowaną i niedrogą substancją”. Pierwsze badania na pacjentach wyglądają obiecująco; Obecnie należy przeprowadzić badania kliniczne, aby ocenić, czy poprawę można zmierzyć w dłuższej perspektywie.

Źródło:

Uniwersytet Genewski

Odniesienie:

Larasati, Y. A. i in. (2022) Przywrócenie aktywności GTPazy i interakcji komórkowych mutantów Gαo przez Zn2+ w modelach encefalopatii GNAO1. Postęp naukowy. doi.org/10.1126/sciadv.abn9350.

.