Zinok by mohol zmierniť poškodenie mozgu spôsobené zriedkavou genetickou poruchou

Zinok by mohol zmierniť poškodenie mozgu spôsobené zriedkavou genetickou poruchou

Detské encefalopatie genetického pôvodu spôsobujú ťažké motorické a mentálne postihnutia už od narodenia. Jedna z týchto chorôb, prvýkrát identifikovaná v roku 2013, je spôsobená mutáciami v géne GNAO1. Aby porozumeli jemnejším detailom výsledných porúch, vedci z Ženevskej univerzity (UNIGE) vykonali atómové, molekulárne a bunkové analýzy. Zistili, že mutácia v GNAO1 spôsobuje, že jedna aminokyselina je v proteínovej sekvencii nahradená inou. To stačí na to, aby sa narušil mechanizmus aktivácie a deaktivácie kódovaného proteínu, čím sa zmenila schopnosť neurónov správne komunikovať s okolím. Jednoduchá molekula zinku, bežne používaná v iných súvislostiach, by mohla aspoň čiastočne obnoviť funkciu proteínu ovplyvneného týmito mutáciami. Tieto výsledky publikované v časopise Science Advances ponúkajú nádej na liečbu, ktorá by mohla zmeniť životy pacientov a ich rodín.

Deti s mutáciami v géne GNAO1 vykazujú významné klinické poruchy: oneskorený intelektuálny a motorický vývoj, nekontrolovateľné pohyby a viac či menej závažnú epilepsiu, niekedy sprevádzanú poškodením a atrofiou mozgu. GNAO1 kóduje proteín nazývaný „Gαo“, ktorý je jedným z najdôležitejších stavebných kameňov neurónových buniek. „Táto mutácia je heterozygotne dominantná, čo znamená, že jedna z dvoch kópií génu je funkčná a druhá je zmutovaná,“ vysvetľuje Vladimir Katanaev, profesor na Katedre bunkovej fyziológie a metabolizmu na Lekárskej fakulte UNIGE. kto viedol tento výskum. "Aj keď majú neuróny len polovicu normálnych bielkovín, výsledky sú pre neurologický vývoj zničujúce."

Jedna modifikovaná aminokyselina

Funkčné Gao proteíny sa aktivujú, keď sa naviažu na nukleotid nazývaný GTP a potom sa deaktivujú hydrolýzou. To umožňuje proteínom sledovať aktivačný a deaktivačný cyklus potrebný pre bunkovú funkciu. Mutácie v géne GNAO1 vedú k tomu, že jedna aminokyselina v Gαo je nahradená inou. Tieto mutované proteíny sa aktivujú veľmi rýchlo, ale nie sú schopné vykonávať hydrolýzu. Ste teda uväznení v permanentnom stave aktivácie. "Zistilo sa, že tieto mutácie nepriamo ovplyvňujú kľúčovú aminokyselinu pre hydrolýzu GTP: glutamín 205. Normálne je tento glutamín štrukturálne umiestnený oproti GTP, čo umožňuje hydrolýzu." V prípade patologickej mutácie je však tento glutamín vytesnený: táto štrukturálna vzdialenosť bráni tomu, aby sa tento mechanizmus uskutočnil," vysvetľuje Vladimir Katanaev. Tým, že tieto mutácie narúšajú interakcie s proteínmi bunkovej membrány, menia tieto mutácie schopnosť neurónov komunikovať s okolím.

Molekula, ktorá je známa už desaťročia

Vedci založili svoju ďalšiu štúdiu na týchto počiatočných základných výsledkoch. "Naším cieľom je v konečnom dôsledku nájsť liečbu, ktorá by mohla zmierniť symptómy ochorenia a zlepšiť kvalitu života pacientov a ich rodín." Na tento účel výskumný tím vykonal vysokovýkonný skríning tisícok schválených liekov s myšlienkou identifikovať molekulu schopnú reaktivovať hydrolýzu. "V skutočnosti pri zriedkavých ochoreniach zvyčajne neexistuje spôsob, ako vyvinúť úplne novú molekulu. Namiesto toho môže byť úspešnou stratégiou opätovné použitie už dostupných, schválených a bezpečných molekúl lieku." , dodáva Vladimír Katanajev.

Jedna molekula, pyritión zinočnatý, vyniká: koriguje stratu intracelulárnych interakcií tým, že približuje glutamín 205 k jeho normálnej štruktúrnej polohe, čo umožňuje hydrolýzu GTP.

Ide o starý antifungálny a antibakteriálny liek, ktorý sa používa vo forme krému na určité kožné ochorenia. Urobili sme analýzu o krok ďalej, aby sme zistili, či je táto molekula úplne alebo čiastočne účinná. Ukazuje sa, že tu je účinný ión zinku. "Je veľmi ľahké ho nájsť v každej lekárni a je už schválený na liečbu ľahkej depresie, nespavosti a dokonca aj niektorých vývojových porúch u detí."

Vladimir Katanaev, profesor, Ústav bunkovej fyziológie a metabolizmu, Lekárska fakulta UNIGE

Letový model na potvrdenie týchto výsledkov

Na potvrdenie tohto výsledku výskumný tím použil inovatívny zvierací model: muchu Drosophila. „Upravili sme genóm múch, aby sme reprodukovali mutáciu génu GNAO1 pri zachovaní normálnej kópie génu ako u ľudí,“ vysvetľuje Michail Savitskij, výskumník v laboratóriu Vladimíra Katanaeva a špecialista na modelovanie chorôb v Drosophile. "Muchy mali problémy s pohyblivosťou a skrátenú životnosť." Pridávanie zinku do ich stravy na celý život od štádia lariev však tieto príznaky takmer úplne odstránilo. "Tento výsledok je skutočne úžasný, najmä preto, že zinok je veľmi bezpečná, dobre tolerovaná a lacná látka." Prvé pacientske pokusy vyzerajú sľubne; Teraz by sa mali vykonať klinické štúdie, aby sa posúdilo, či možno z dlhodobého hľadiska merať zlepšenie.

Zdroj:

Ženevská univerzita

Referencia:

Larasati, Y.A., a kol. (2022) Obnova aktivity GTPázy a bunkových interakcií mutantov Gao pomocou Zn2 + v modeloch encefalopatie GNAO1. Vedecké pokroky. doi.org/10.1126/sciadv.abn9350.

.