Cink bi lahko olajšal poškodbe možganov, ki jih povzroča redka genetska motnja

Cink bi lahko olajšal poškodbe možganov, ki jih povzroča redka genetska motnja

Pediatrične encefalopatije genetskega izvora povzročajo hude motorične in duševne motnje od rojstva. Eno od teh bolezni, ki so jo prvič identificirali leta 2013, povzročajo mutacije v genu GNAO1. Da bi razumeli natančnejše podrobnosti nastalih motenj, so znanstveniki na Univerzi v Ženevi (UNIGE) izvedli atomske, molekularne in celične analize. Odkrili so, da mutacija v GNAO1 povzroči zamenjavo ene aminokisline z drugo v zaporedju beljakovin. To je dovolj, da prekine mehanizem aktivacije in deaktivacije kodiranega proteina in s tem spremeni sposobnost nevronov, da pravilno komunicirajo z okoljem. Preprosta molekula cinka, ki se pogosto uporablja v drugih kontekstih, bi lahko vsaj delno obnovila delovanje beljakovine, ki so jo prizadele te mutacije. Ti rezultati, objavljeni v reviji Science Advances, ponujajo upanje za zdravljenje, ki bi lahko spremenilo življenja bolnikov in njihovih družin.

Otroci z mutacijo v genu GNAO1 kažejo pomembne klinične motnje: zapozneli intelektualni in motorični razvoj, nenadzorovane gibe in bolj ali manj hudo epilepsijo, ki jo včasih spremljajo poškodbe in atrofija možganov. GNAO1 kodira protein, imenovan "Gαo", ki je eden najpomembnejših gradnikov nevronskih celic. "Ta mutacija je heterozigotno prevladujoča, kar pomeni, da je ena od dveh kopij gena funkcionalna, druga pa je mutirana," pojasnjuje Vladimir Katanaev, profesor na Oddelku za celično fiziologijo in metabolizem na Medicinski fakulteti UNIGE. ki je vodil to raziskavo. "Tudi če imajo nevroni le polovico normalnih beljakovin, so rezultati za nevrološki razvoj uničujoči."

Modificirana ena sama aminokislina

Funkcionalni Gαo proteini se aktivirajo, ko se vežejo na nukleotid, imenovan GTP, in se nato deaktivirajo s hidrolizo. To omogoča beljakovinam, da sledijo ciklu aktivacije in deaktivacije, ki je potreben za delovanje celice. Mutacije v genu GNAO1 povzročijo, da se ena aminokislina v Gαo nadomesti z drugo. Ti mutirani proteini se zelo hitro aktivirajo, vendar ne morejo izvesti hidrolize. Tako ste ujeti v trajno stanje aktivacije. "Ugotovljeno je bilo, da te mutacije posredno vplivajo na ključno aminokislino za hidrolizo GTP: glutamin 205. Običajno je ta glutamin strukturno lociran nasproti GTP, kar omogoča hidrolizo." Vendar pa je v primeru patološke mutacije ta glutamin izpodrinjen: ta strukturna razdalja preprečuje, da bi se ta mehanizem odvijal," pojasnjuje Vladimir Katanaev. Z motnjami interakcij s proteini celične membrane te mutacije spremenijo sposobnost nevronov, da komunicirajo z okoljem.

Molekula, ki je poznana že desetletja

Znanstveniki so svojo nadaljnjo študijo zasnovali na teh začetnih osnovnih rezultatih. "Na koncu je naš cilj najti zdravljenje, ki bi lahko ublažilo simptome bolezni in izboljšalo kakovost življenja bolnikov in njihovih družin." V ta namen je raziskovalna skupina izvedla visoko zmogljiv pregled na tisoče odobrenih zdravil z idejo, da bi identificirali molekulo, ki je sposobna ponovno aktivirati hidrolizo. "Pravzaprav pri redkih boleznih običajno ni možnosti za razvoj popolnoma nove molekule. Namesto tega je lahko uspešna strategija ponovna uporaba že razpoložljivih, odobrenih in varnih molekul zdravil." , dodaja Vladimir Katanaev.

Ena molekula, cinkov pirition, je izstopala: popravlja izgubo medceličnih interakcij tako, da približa glutamin 205 njegovemu normalnemu strukturnemu položaju, kar omogoča hidrolizo GTP.

To je staro protiglivično in antibakterijsko zdravilo, ki se uporablja v obliki kreme za nekatere kožne bolezni. Analizo smo naredili še korak dlje, da bi ugotovili, ali je bila ta molekula v celoti ali delno učinkovita. Izkazalo se je, da je cinkov ion tukaj učinkovit. "Zelo enostavno ga je najti v vsaki lekarni in je že odobren za zdravljenje blage depresije, nespečnosti in celo nekaterih razvojnih motenj pri otrocih."

Vladimir Katanaev, profesor, Oddelek za celično fiziologijo in metabolizem, Medicinska fakulteta UNIGE

Model leta za potrditev teh rezultatov

Za potrditev tega rezultata je raziskovalna skupina uporabila inovativen živalski model: muho Drosophila. »Spremenili smo genom muh, da bi reproducirali mutacijo gena GNAO1, hkrati pa ohranili normalno kopijo gena kot pri ljudeh,« pojasnjuje Mikhail Savitskiy, raziskovalec v laboratoriju Vladimirja Katanaeva in specialist za modeliranje bolezni pri Drosophili. "Muhe so imele težave z mobilnostjo in krajšo življenjsko dobo." Vendar pa je dodajanje cinka njihovi prehrani za vse življenje od stadija ličinke skoraj popolnoma odpravilo te simptome. "Ta rezultat je res osupljiv, še posebej, ker je cink zelo varna, dobro prenašana in poceni snov." Prvi poskusi na bolnikih so videti obetavni; Zdaj je treba opraviti klinične študije, da bi ocenili, ali je mogoče dolgoročno izmeriti izboljšanje.

Vir:

Univerza v Ženevi

Referenca:

Larasati, Y. A., et al. (2022) Obnova aktivnosti GTPaze in celičnih interakcij mutantov Gαo z Zn2+ v modelih encefalopatije GNAO1. Znanstveni napredek. doi.org/10.1126/sciadv.abn9350.

.