Zink kan lindra hjärnskador orsakade av en sällsynt genetisk sjukdom

Zink kan lindra hjärnskador orsakade av en sällsynt genetisk sjukdom

Pediatriska encefalopatier av genetiskt ursprung orsakar allvarliga motoriska och mentala funktionshinder från födseln. En av dessa sjukdomar, som först identifierades 2013, orsakas av mutationer i GNAO1-genen. För att förstå de finare detaljerna i de resulterande störningarna genomförde forskare vid universitetet i Genève (UNIGE) atomära, molekylära och cellulära analyser. De upptäckte att en mutation i GNAO1 gör att en aminosyra ersätts av en annan i proteinsekvensen. Detta är tillräckligt för att störa aktiverings- och deaktiveringsmekanismen för det kodade proteinet, och därigenom förändra neuronernas förmåga att korrekt kommunicera med sin omgivning. En enkel zinkmolekyl, vanligen använd i andra sammanhang, skulle åtminstone delvis kunna återställa funktionen hos det protein som påverkas av dessa mutationer. Dessa resultat, publicerade i tidskriften Science Advances, ger hopp om en behandling som kan förändra livet för patienter och deras familjer.

Barn med mutationer i GNAO1-genen uppvisar betydande kliniska störningar: försenad intellektuell och motorisk utveckling, okontrollerbara rörelser och mer eller mindre svår epilepsi, ibland åtföljd av hjärnskador och atrofi. GNAO1 kodar för ett protein som kallas "Gαo", som är en av de viktigaste byggstenarna i neuronala celler. "Denna mutation är heterozygot dominant, vilket innebär att en av de två kopiorna av genen är funktionell och den andra är muterad", förklarar Vladimir Katanaev, professor vid institutionen för cellfysiologi och metabolism vid UNIGEs medicinska fakultet. som ledde denna forskning. "Även om neuroner bara har hälften av normala proteiner, är resultaten förödande för neurologisk utveckling."

En enda aminosyra modifierad

Funktionella Gαo-proteiner aktiveras när de binds till nukleotiden som kallas GTP och deaktiveras sedan genom hydrolys. Detta gör att proteinerna kan följa en aktiverings- och deaktiveringscykel som är nödvändig för cellfunktionen. Mutationer i GNAO1-genen resulterar i att en aminosyra i Gαo ersätts av en annan. Dessa muterade proteiner aktiveras mycket snabbt men kan inte utföra hydrolys. Du är därför instängd i ett permanent tillstånd av aktivering. "Dessa mutationer visade sig indirekt påverka en avgörande aminosyra för GTP-hydrolys: glutamin 205. Normalt är detta glutamin strukturellt beläget mittemot GTP, vilket tillåter hydrolys." Men i händelse av en patologisk mutation förskjuts detta glutamin: detta strukturella avstånd förhindrar att denna mekanism äger rum", förklarar Vladimir Katanaev. Genom att störa interaktioner med cellmembranproteiner förändrar dessa mutationer neuronernas förmåga att kommunicera med sin omgivning.

En molekyl som har varit känd i decennier

Forskarna baserade sin fortsatta studie på dessa initiala grundläggande resultat. "I slutändan är vårt mål att hitta en behandling som kan lindra symtomen på sjukdomen och förbättra livskvaliteten för patienter och deras familjer." För detta ändamål genomförde forskargruppen en screening med hög genomströmning av tusentals godkända läkemedel med idén att identifiera en molekyl som kan återaktivera hydrolys. "Faktum är att det i sällsynta sjukdomar vanligtvis inte finns något sätt att utveckla en helt ny molekyl. Istället kan återanvändning av redan tillgängliga, godkända och säkra läkemedelsmolekyler vara en framgångsrik strategi." , tillägger Vladimir Katanaev.

En molekyl, zinkpyrition, stack ut: den korrigerar förlusten av intracellulära interaktioner genom att föra glutamin 205 nära sin normala strukturella position, vilket gör att GTP-hydrolys kan inträffa.

Detta är ett gammalt svampdödande och antibakteriellt läkemedel som används i krämform för vissa hudsjukdomar. Vi tog analysen ett steg längre för att se om denna molekyl var helt eller delvis effektiv. Det visar sig att zinkjonen är effektiv här. "Det är väldigt lätt att hitta på alla apotek och är redan godkänt för behandling av mild depression, sömnlöshet och även vissa utvecklingsstörningar hos barn."

Vladimir Katanaev, professor, Institutionen för cellfysiologi och metabolism, UNIGE Medicinska fakulteten

En flygmodell för att bekräfta dessa resultat

För att bekräfta detta resultat använde forskargruppen en innovativ djurmodell: Drosophila-flugan. "Vi modifierade genomet hos flugor för att reproducera mutationen av GNAO1-genen samtidigt som vi bibehöll en normal kopia av genen som hos människor", förklarar Mikhail Savitskiy, forskare vid Vladimir Katanaevs laboratorium och specialist på sjukdomsmodellering i Drosophila. "Flugorna hade rörelseproblem och en förkortad livslängd." Men att lägga till zink till sin kost för livet från larvstadiet eliminerade nästan helt dessa symtom. "Detta resultat är verkligen häpnadsväckande, särskilt eftersom zink är ett mycket säkert, vältolererat och billigt ämne." De första patientprövningarna ser lovande ut; Kliniska studier bör nu göras för att bedöma om en förbättring kan mätas på lång sikt.

Källa:

Universitetet i Genève

Hänvisning:

Larasati, Y.A., et al. (2022) Återställande av GTPase-aktivitet och cellulära interaktioner av Gαo-mutanter genom Zn2+ i GNAO1-encefalopatimodeller. Vetenskapliga framsteg. doi.org/10.1126/sciadv.abn9350.

.