锌可以缓解罕见遗传性疾病引起的脑损伤

锌可以缓解罕见遗传性疾病引起的脑损伤

遗传性小儿脑病导致出生后严重的运动和精神残疾。 其中一种疾病于 2013 年首次被发现，是由 GNAO1 基因突变引起的。 为了了解由此产生的破坏的更详细信息，日内瓦大学 (UNIGE) 的科学家进行了原子、分子和细胞分析。 他们发现 GNAO1 的突变导致蛋白质序列中的一个氨基酸被另一个氨基酸取代。 这足以破坏编码蛋白质的激活和失活机制，从而改变神经元与其环境正确通信的能力。 常用于其他情况的简单锌分子至少可以部分恢复受这些突变影响的蛋白质的功能。 这些结果发表在《科学进展》杂志上，为改变患者及其家人生活的治疗带来了希望。

GNAO1 基因突变的儿童表现出明显的临床疾病：智力和运动发育迟缓、运动无法控制以及或多或少严重的癫痫，有时还伴有脑损伤和萎缩。 GNAO1 编码一种名为“Gαo”的蛋白质，它是神经元细胞最重要的构建模块之一。 UNIGE 医学院细胞生理学和代谢系教授弗拉基米尔·卡塔纳耶夫 (Vladimir Katanaev) 解释说：“这种突变是杂合显性的，这意味着该基因的两个拷贝之一是有功能的，另一个是突变的。”谁领导了这项研究。 “即使神经元只有正常蛋白质的一半，结果对神经发育来说也是毁灭性的。”

单一氨基酸修饰

功能性 Gαo 蛋白在与称为 GTP 的核苷酸结合时被激活，然后通过水解失活。 这使得蛋白质能够遵循细胞功能所需的激活和失活循环。 GNAO1 基因突变导致 Gαo 中的一个氨基酸被另一个氨基酸取代。 这些突变蛋白质很快就会被激活，但无法进行水解。 因此，你陷入了永久的激活状态。 “这些突变被发现间接影响 GTP 水解的关键氨基酸：谷氨酰胺 205。通常，这种谷氨酰胺在结构上与 GTP 相对，从而允许水解。” 然而，如果发生病理突变，这种谷氨酰胺就会被取代：这种结构距离阻止了这种机制的发生。”Vladimir Katanaev 解释道。通过破坏与细胞膜蛋白的相互作用，这些突变改变了神经元与其环境沟通的能力。

一种几十年前就为人所知的分子

科学家们根据这些初步的基本结果进行了进一步的研究。 “最终，我们的目标是找到一种可以减轻疾病症状并改善患者及其家人的生活质量的治疗方法。”为此，研究团队对数千种已批准的药物进行了高通量筛选，其想法是鉴定出能够重新激活水解的分子。 “事实上，在罕见疾病中，通常没有办法开发出全新的分子。相反，重新利用现有的、已批准的和安全的药物分子可能是一个成功的策略。” ”，弗拉基米尔·卡塔纳耶夫补充道。

吡啶硫酮锌这一分子脱颖而出：它通过使谷氨酰胺 205 接近其正常结构位置来纠正细胞内相互作用的损失，从而允许 GTP 水解发生。

这是一种古老的抗真菌和抗菌药物，以霜剂形式用于治疗某些皮肤病。 我们进一步进行分析，看看该分子是否完全有效或部分有效。 事实证明，锌离子在这里是有效的。 “它在任何药房都很容易找到，并且已经被批准用于治疗轻度抑郁症、失眠，甚至一些儿童发育障碍。”

Vladimir Katanaev，UNGE 医学院细胞生理学和代谢系教授

证实这些结果的飞行模型

为了证实这一结果，研究小组使用了一种创新的动物模型：果蝇。 Vladimir Katanaev 实验室的研究员、果蝇疾病建模专家 Mikhail Savitskiy 解释说：“我们修改了果蝇的基因组，以重现 GNAO1 基因的突变，同时保持该基因的正常副本，就像人类一样。” “苍蝇存在行动问题并且寿命缩短。” 然而，从幼虫阶段开始在它们的饮食中添加锌几乎完全消除了这些症状。 “这个结果确实令人惊讶，特别是因为锌是一种非常安全、耐受性良好且廉价的物质。” 第一批患者试验看起来很有希望； 现在应该进行临床研究来评估是否可以长期衡量改善。

来源：

日内瓦大学

参考：

Larasati，Y.A.，等人。 (2022) GNAO1 脑病模型中 Zn2+ 恢复 GTPase 活性和 Gαo 突变体的细胞相互作用。 科学进步。 doi.org/10.1126/sciadv.abn9350 。

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