La scoperta potrebbe portare a nuovi farmaci contro il linfoma mantellare

La scoperta potrebbe portare a nuovi farmaci contro il linfoma mantellare

Una forma di cancro del sangue nota come linfoma a cellule mantellari dipende in modo critico da una proteina che coordina l'espressione genetica, quindi bloccarne l'attività con un farmaco sperimentale ha rallentato drasticamente la crescita di questo linfoma nei test preclinici, secondo uno studio condotto da ricercatori della Weill Cornell Medicine.

La scoperta, riportata il 25 ottobre sul Journal of Clinical Investigation, potrebbe portare a nuovi farmaci per il linfoma mantellare e a una migliore comprensione di come si sviluppa questo tipo di linfoma.

C’è una forte necessità di trattamenti migliori per il linfoma mantellare e i nostri risultati suggeriscono che l’inibizione di questa proteina, chiamata FOXO1, potrebbe essere una nuova strategia efficace che potrebbe essere provata da sola o in combinazione con i farmaci esistenti”.

Dott. Jihye Paik, co-autore senior, professore associato di patologia e medicina di laboratorio e membro del Sandra and Edward Meyer Cancer Center presso Weill Cornell Medicine

I linfomi sono tumori che originano nei linfonodi, piccoli organi dove le cellule immunitarie si riuniscono per intercettare gli agenti patogeni infettivi. I linfomi delle cellule del mantello (MCL) derivano da cellule immunitarie chiamate cellule B che producono anticorpi in aree dei linfonodi note come “zone del mantello”. La maggior parte dei casi viene diagnosticata negli uomini tra i 60 e i 70 anni. Il MCL è relativamente raro, con solo circa 2.000 nuovi casi all'anno negli Stati Uniti, e spesso progredisce lentamente, ma generalmente recidiva dopo la terapia ed è considerato praticamente incurabile.

Nello studio, i ricercatori hanno utilizzato la tecnologia di editing genetico CRISPR/Cas9 su array di cellule MCL coltivate in laboratorio per bloccare 1.427 diverse proteine ​​​​del fattore di trascrizione. I fattori di trascrizione sono proteine ​​che si legano al DNA e agiscono come programmatori principali dell'attività genetica. Molti tumori dipendono dall’attività di alcuni fattori di trascrizione, anche se tradizionalmente sono difficili da combattere con i farmaci.

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Il processo di screening ha rivelato diversi fattori di trascrizione la cui interruzione ha causato un forte rallentamento nella divisione cellulare del MCL senza rallentare la crescita di altri tipi di cellule. I ricercatori hanno scoperto in ulteriori esperimenti che uno di essi, FOX01, è responsabile della guida delle attività degli altri, agendo essenzialmente come un fattore critico che mantiene il modello di attività genetica che definisce le cellule MCL.

Il dottor Paik e Zheng hanno presto contattato gli scienziati di una società di biotecnologia, Forkhead Biotherapeutics, che ha cercato di sviluppare composti che inibiscono FOX01 per un possibile utilizzo nel trattamento del diabete di tipo 1. Utilizzando un inibitore sperimentale di FOX01 dell'azienda, i ricercatori hanno scoperto che aveva effetti simili sulle cellule MCL come il blocco genetico di FOX01. Il composto ha inoltre prolungato significativamente la sopravvivenza in un modello murino di MCL.

FOX01 è fondamentale per lo sviluppo di alcuni tipi di cellule normali. Studi precedenti hanno anche trovato prove che FOX01 aiuta a sopprimere, piuttosto che promuovere, alcuni altri tumori. Ma in questo studio, i topi adulti hanno tollerato il trattamento con l’inibitore FOX01 per un mese senza grossi effetti collaterali.

"Questa ha il potenziale per essere una strategia relativamente sicura per il trattamento del MCL", ha affermato il dottor Hongwu Zheng, l'altro coautore dello studio e assistente professore di ricerca in patologia e medicina di laboratorio presso la Weill Cornell Medicine.

I ricercatori intendono continuare i loro studi preclinici ottimizzando ulteriormente gli inibitori FOXO1 e cercando una combinazione adeguata con altri farmaci per risposte più forti e durature.

Fonte:

Medicina Weill-Cornell

Riferimento:

Jang, JY, et al. (2022) Una rete trascrizionale FOXO1-dipendente è una vulnerabilità mirata dei linfomi a cellule mantellari. Giornale di indagine clinica. doi.org/10.1172/JCI160767.

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