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A descoberta pode levar a novos medicamentos contra o linfoma de células do manto
Uma forma de cancro do sangue conhecido como linfoma de células do manto é criticamente dependente de uma proteína que coordena a expressão genética, pelo que o bloqueio da sua actividade com um medicamento experimental retardou drasticamente o crescimento deste linfoma em testes pré-clínicos, de acordo com um estudo realizado por investigadores da Weill Cornell Medicine. A descoberta, relatada em 25 de outubro no Journal of Clinical Investigation, pode levar a novos medicamentos para o linfoma de células do manto, bem como a uma melhor compreensão de como esse tipo de linfoma se desenvolve. Há uma grande necessidade de melhores tratamentos para o linfoma de células do manto, e nossos resultados sugerem que a inibição desta proteína...
A descoberta pode levar a novos medicamentos contra o linfoma de células do manto
Uma forma de cancro do sangue conhecido como linfoma de células do manto é criticamente dependente de uma proteína que coordena a expressão genética, pelo que o bloqueio da sua actividade com um medicamento experimental retardou drasticamente o crescimento deste linfoma em testes pré-clínicos, de acordo com um estudo realizado por investigadores da Weill Cornell Medicine.
A descoberta, relatada em 25 de outubro no Journal of Clinical Investigation, pode levar a novos medicamentos para o linfoma de células do manto, bem como a uma melhor compreensão de como esse tipo de linfoma se desenvolve.
Há uma grande necessidade de melhores tratamentos para o linfoma de células do manto, e os nossos resultados sugerem que a inibição desta proteína, chamada FOXO1, pode ser uma nova estratégia eficaz que pode ser testada isoladamente ou em combinação com medicamentos existentes.”
Jihye Paik, co-autora sênior, professora associada de patologia e medicina laboratorial e membro do Sandra and Edward Meyer Cancer Center da Weill Cornell Medicine
Os linfomas são cânceres que surgem nos gânglios linfáticos, pequenos órgãos onde as células do sistema imunológico se reúnem para interceptar patógenos infecciosos. Os linfomas de células do manto (MCLs) surgem de células do sistema imunológico chamadas células B, que produzem anticorpos em áreas dos gânglios linfáticos conhecidas como “zonas do manto”. A maioria dos casos é diagnosticada em homens na faixa dos 60 ou 70 anos. O LCM é relativamente raro, com apenas cerca de 2.000 novos casos por ano nos Estados Unidos, e muitas vezes progride lentamente, mas geralmente recorre após a terapia e é considerado praticamente incurável.
No estudo, os pesquisadores usaram a tecnologia de edição genética CRISPR/Cas9 em matrizes de células MCL cultivadas em laboratório para bloquear 1.427 proteínas de fatores de transcrição diferentes. Fatores de transcrição são proteínas que se ligam ao DNA e atuam como programadores mestres da atividade genética. Muitos cancros dependem da actividade de certos factores de transcrição, embora tenham sido tradicionalmente difíceis de combater com medicamentos.
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O processo de triagem revelou vários fatores de transcrição cuja interrupção causou uma forte desaceleração na divisão celular do MCL sem retardar o crescimento de outros tipos de células. Os pesquisadores descobriram em experimentos posteriores que um deles, o FOX01, é responsável por impulsionar as atividades dos outros – agindo essencialmente como um fator crítico que mantém o padrão de atividade genética que define as células MCL.
Paik e Zheng logo contataram cientistas de uma empresa de biotecnologia, a Forkhead Biotherapeutics, que vem tentando desenvolver compostos inibidores do FOX01 para possível uso no tratamento do diabetes tipo 1. Usando um inibidor experimental do FOX01 da empresa, os pesquisadores descobriram que ele tinha efeitos semelhantes nas células MCL aos do bloqueio genético do FOX01. O composto também prolongou significativamente a sobrevivência em um modelo de MCL em camundongos.
FOX01 é crucial para o desenvolvimento de alguns tipos de células normais. Estudos anteriores também encontraram evidências de que o FOX01 ajuda a suprimir, em vez de promover, alguns outros tipos de cancro. Mas neste estudo, ratos adultos toleraram o tratamento com o inibidor FOX01 durante um mês sem quaisquer efeitos secundários importantes.
“Esta tem o potencial de ser uma estratégia relativamente segura para o tratamento do LCM”, disse o Dr. Hongwu Zheng, outro coautor do estudo e professor assistente de pesquisa em patologia e medicina laboratorial na Weill Cornell Medicine.
Os investigadores planeiam continuar os seus estudos pré-clínicos otimizando ainda mais os inibidores da FOXO1 e procurando uma combinação apropriada com outros medicamentos para respostas mais fortes e duradouras.
Fonte:
Referência:
Jang, J.Y., et al. (2022) Uma rede transcricional dependente de FOXO1 é uma vulnerabilidade direcionada dos linfomas de células do manto. Jornal de Investigação Clínica. doi.org/10.1172/JCI160767.
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