Upptäckten kan leda till nya läkemedel mot mantelcellslymfom

Upptäckten kan leda till nya läkemedel mot mantelcellslymfom

En form av blodcancer känd som mantelcellslymfom är kritiskt beroende av ett protein som koordinerar genuttryck, så att blockera dess aktivitet med ett experimentellt läkemedel minskade dramatiskt tillväxten av detta lymfom i prekliniska tester, enligt en studie av forskare vid Weill Cornell Medicine.

Upptäckten, som rapporterades 25 oktober i Journal of Clinical Investigation, kan leda till nya läkemedel mot mantelcellslymfom samt en bättre förståelse för hur denna typ av lymfom utvecklas.

Det finns ett stort behov av bättre behandlingar för mantelcellslymfom, och våra resultat tyder på att inhibering av detta protein, kallat FOXO1, kan vara en effektiv ny strategi som kan prövas ensam eller i kombination med befintliga läkemedel."

Dr Jihye Paik, co-senior författare, docent i patologi och laboratoriemedicin och medlem av Sandra och Edward Meyer Cancer Center vid Weill Cornell Medicine

Lymfom är cancerformer som uppstår i lymfkörtlar, små organ där immunceller samlas för att fånga upp smittsamma patogener. Mantelcellslymfom (MCL) uppstår från immunceller som kallas B-celler som producerar antikroppar i områden av lymfkörtlar som kallas "mantelzoner". De flesta fall diagnostiseras hos män i 60- eller 70-årsåldern. MCL är relativt sällsynt, med endast cirka 2 000 nya fall per år i USA, och det fortskrider ofta långsamt, men det återkommer i allmänhet efter terapi och anses praktiskt taget obotligt.

I studien använde forskare CRISPR/Cas9 genredigeringsteknik på arrayer av MCL-celler som odlats i labbet för att blockera 1 427 olika transkriptionsfaktorproteiner. Transkriptionsfaktorer är proteiner som binder till DNA och fungerar som masterprogrammerare för genaktivitet. Många cancerformer är beroende av aktiviteten hos vissa transkriptionsfaktorer, även om de traditionellt har varit svåra att bekämpa med droger.

E-bok antikroppar

Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året. Ladda ner en gratis kopia

Screeningprocessen avslöjade flera transkriptionsfaktorer vars störningar orsakade en kraftig nedgång i MCL-celldelning utan att bromsa tillväxten av andra celltyper. Forskarna upptäckte i ytterligare experiment att en av dem, FOX01, är ansvarig för att driva de andras aktiviteter - i huvudsak fungerar som en kritisk faktor som upprätthåller mönstret av genaktivitet som definierar MCL-celler.

Dr. Paik och Zheng kontaktade snart forskare vid ett bioteknikföretag, Forkhead Biotherapeutics, som har försökt utveckla FOX01-hämmande föreningar för eventuell användning vid behandling av typ 1-diabetes. Med hjälp av en experimentell FOX01-hämmare från företaget fann forskarna att den hade liknande effekter på MCL-celler som att genetiskt blockera FOX01. Föreningen förlängde också signifikant överlevnaden i en musmodell av MCL.

FOX01 är avgörande för utvecklingen av vissa normala celltyper. Tidigare studier har också funnit bevis för att FOX01 hjälper till att undertrycka, snarare än att främja, vissa andra cancerformer. Men i denna studie tolererade vuxna möss behandling med FOX01-hämmaren i en månad utan några större biverkningar.

"Detta har potential att vara en relativt säker strategi för att behandla MCL", säger Dr. Hongwu Zheng, studiens andra medförfattare och biträdande professor i forskning inom patologi och laboratoriemedicin vid Weill Cornell Medicine.

Forskarna planerar att fortsätta sina prekliniska studier genom att ytterligare optimera FOXO1-hämmarna och leta efter en lämplig kombination med andra läkemedel för starkare och mer hållbara svar.

Källa:

Weill-Cornell medicin

Hänvisning:

Jang, J.Y., et al. (2022) Ett FOXO1-beroende transkriptionsnätverk är en riktad sårbarhet för mantelcellslymfom. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI160767.

.