这一发现可能会催生抗套细胞淋巴瘤的新药

这一发现可能会催生抗套细胞淋巴瘤的新药

威尔康奈尔医学院研究人员的一项研究表明，一种被称为套细胞淋巴瘤的血癌严重依赖于协调基因表达的蛋白质，因此在临床前测试中用实验药物阻断其活性可显着减缓这种淋巴瘤的生长。

这一发现于 10 月 25 日发表在《临床研究杂志》上，它可能会带来治疗套细胞淋巴瘤的新药，并更好地了解这种类型的淋巴瘤是如何发展的。

套细胞淋巴瘤迫切需要更好的治疗方法，我们的结果表明，抑制这种名为 FOXO1 的蛋白质可能是一种有效的新策略，可以单独尝试或与现有药物联合尝试。”

Jihye Paik 博士，共同资深作者、病理学和实验医学副教授、威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华迈耶癌症中心成员

淋巴瘤是发生在淋巴结的癌症，淋巴结是免疫细胞聚集以拦截传染性病原体的小器官。 套细胞淋巴瘤 (MCL) 源自称为 B 细胞的免疫细胞，这些细胞在称为“套区”的淋巴结区域产生抗体。 大多数病例是在 60 多岁或 70 多岁的男性中诊断出来的。 MCL 相对罕见，在美国每年只有约 2,000 例新病例，而且通常进展缓慢，但通常在治疗后复发，被认为几乎无法治愈。

在这项研究中，研究人员在实验室培养的 MCL 细胞阵列上使用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术来阻断 1,427 种不同的转录因子蛋白。 转录因子是与 DNA 结合的蛋白质，充当基因活动的主程序员。 许多癌症依赖于某些转录因子的活性，尽管传统上很难用药物来对抗它们。

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筛选过程揭示了几种转录因子，它们的破坏导致 MCL 细胞分裂大幅减慢，但不会减慢其他细胞类型的生长。 研究人员在进一步的实验中发现，其中一个 FOX01 负责驱动其他细胞的活动——本质上是维持定义 MCL 细胞的基因活动模式的关键因素。

Paik 博士和 Cheng 很快联系了一家生物技术公司 Forkhead Biotherapeutics 的科学家，该公司一直在尝试开发 FOX01 抑制化合物，以用于治疗 1 型糖尿病。 使用该公司的实验性 FOX01 抑制剂，研究人员发现它对 MCL 细胞的作用与基因阻断 FOX01 类似。 该化合物还显着延长了 MCL 小鼠模型的存活时间。

FOX01 对于某些正常细胞类型的发育至关重要。 之前的研究还发现证据表明 FOX01 有助于抑制而不是促进其他一些癌症。 但在这项研究中，成年小鼠能够耐受 FOX01 抑制剂治疗一个月，没有出现任何重大副作用。

“这有可能成为治疗 MCL 的相对安全的策略，”该研究的另一位合著者、威尔康奈尔医学院病理学和实验室医学研究助理教授 Hongwu Cheng 博士说。

研究人员计划通过进一步优化 FOXO1 抑制剂并寻找与其他药物的适当组合来继续他们的临床前研究，以获得更强、更持久的反应。

来源：

威尔康奈尔医学

参考：

张，J.Y.，等人。 (2022) FOXO1 依赖性转录网络是套细胞淋巴瘤的目标脆弱性。 临床研究杂志。 doi.org/10.1172/JCI160767 。

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