Няколко изследователски платформи идентифицират химически агенти от околната среда, които насърчават чревно възпаление

Няколко изследователски платформи идентифицират химически агенти от околната среда, които насърчават чревно възпаление

Възпалителното заболяване на червата (IBD), състояние, характеризиращо се с хронично стомашно-чревно възпаление, става все по-често срещано в развитите страни. Докато изследователите са идентифицирали около 200 генетични маркера, свързани с болестта, има ограничени познания за специфичните фактори на околната среда, които влияят върху риска и тежестта на IBD. Ново проучване на изследователи от Brigham and Women's Hospital, член-основател на Mass General Brigham Health System, използва множество изследователски платформи за систематично идентифициране на химикали от околната среда, които влияят на стомашно-чревното възпаление. Техните открития, публикувани в Nature, идентифицират широко използван хербицид, пропизамид, който може да увеличи възпалението в тънките и дебелите черва.

„Известно е, че факторите на околната среда са също толкова важни, колкото генетичните фактори за повлияване на автоимунни и възпалителни заболявания, но все пак ни липсва метод или платформа за систематично идентифициране на ефекта от химическите кандидати върху възпалението“, каза съответният автор Франсиско Куинтана, д-р, изследовател в Центъра за неврологични заболявания Brigham Ann Romney, чиято лаборатория преди това е изследвала екологичните детерминанти на невродегенерацията. "Нашата методология ни позволи да идентифицираме химикал, който нарушава една от естествените "спирачки" на тялото при възпаление. Този метод може да се използва за идентифициране на нови химически кандидати за епидемиологични изследвания, както и нови механизми, които регулират автоимунните реакции. В допълнение, тази платформа може да се използва и за скрининг и проектиране на терапевтични противовъзпалителни лекарства. "

Изследователите проведоха работата си чрез интегриране на базите данни за генетиката на IBD с голяма база данни на Агенцията за опазване на околната среда, ToxCast, която съдържа биохимични данни за потребителски, индустриални и селскостопански продукти. Те идентифицираха химикали, за които се очакваше да модулират възпалителните пътища, и след това използваха нов модел на IBD на рибка зебра, за да тестват тези съединения и да определят дали те подобряват, влошават или не засягат чревното възпаление. След това изследователите са използвали алгоритъм за машинно обучение, обучен върху изследваните съединения, за да идентифицират допълнителни химикали в базата данни ToxCast, които вероятно насърчават възпалението. От първите 20 кандидата, 11 от които се използват в селското стопанство, изследователите решиха да проучат допълнително пропизамида, който често се използва на спортни игрища и в отглеждането на плодове и зеленчуци за борба с плевелите.

В последващи изследвания на клетъчни култури, риба зебра и мишки, изследователите показаха, че пропизамидът разрушава арил въглеводородния рецептор (AHR), транскрипционен фактор, за който Quintana за първи път съобщи през 2008 г., че участва в имунната регулация. В това проучване изследователите откриха, че AHR поддържа чревната хомеостаза чрез потискане на втория, провъзпалителен сигнален път (NF-κB-C/EBPβ-управляван отговор). По-рано е доказано, че C/EBPβ е генетично свързан с IBD. Това изследване обаче описва специфичния механизъм, чрез който генетичният биомаркер води до повишено чревно възпаление.

В момента изследователите работят върху разработването на наночастици и пробиотици, които могат да се насочат към възпалителния път, който са идентифицирали. Трябва да се отбележи, че Администрацията по храните и лекарствата на САЩ наскоро одобри локален крем за псориазис, наречен Tapinarof, който действа чрез активиране на противовъзпалителния AHR път, което повишава възможността подобно лекарство за IBD да бъде разработено, като се възползва от този механизъм. Активирането на сигналния път на AHR може също да бъде от значение за лечението на други автоимунни заболявания като множествена склероза и диабет тип 1, които се медиират от подобни имунни клетки (Т клетки), контролирани от провъзпалителния NF-κB-C/EBPβ отговор.

Противовъзпалителният път на AHR, който идентифицирахме, може да бъде подсилен за облекчаване на заболяването и в бъдеще можем също да проучим допълнителни начини за деактивиране на провъзпалителния NF-κB-C/EBPβ отговор. Докато научаваме повече за факторите на околната среда, които могат да допринесат за заболяването, можем да разработим стратегии на държавно и национално ниво за ограничаване на експозицията. Някои химикали изглеждат нетоксични, когато се тестват при нормални условия, но все още не знаем ефектите от хронично излагане на ниски нива в продължение на десетилетия или в началото на развитието.

Франсиско Кинтана, д-р, изследовател, Център за неврологични заболявания на Бригъм Ан Ромни.

източник:

Бригъм и болница за жени

Справка:

Sanmarco, L.M., et al. (2022) Идентифициране на фактори на околната среда, които насърчават чревно възпаление. Природата. doi.org/10.1038/s41586-022-05308-6.

.