Několik výzkumných platforem identifikuje chemické látky v životním prostředí, které podporují zánět střev

Několik výzkumných platforem identifikuje chemické látky v životním prostředí, které podporují zánět střev

Zánětlivé onemocnění střev (IBD), stav charakterizovaný chronickým gastrointestinálním zánětem, se ve vyspělých zemích stává stále běžnějším. Zatímco vědci identifikovali asi 200 genetických markerů spojených s onemocněním, existují omezené znalosti o specifických faktorech životního prostředí, které ovlivňují riziko a závažnost IBD. Nová studie vědců z Brigham and Women's Hospital, zakládajícího člena Mass General Brigham Health System, využívá několik výzkumných platforem k systematické identifikaci environmentálních chemikálií, které ovlivňují gastrointestinální zánět. Jejich zjištění, publikovaná v Nature, identifikují široce používaný herbicid, propyzamid, který může zvýšit zánět v tenkém a tlustém střevě.

"Je známo, že environmentální faktory jsou při ovlivňování autoimunitních a zánětlivých onemocnění stejně důležité jako genetické faktory, přesto nám chybí metoda nebo platforma pro systematickou identifikaci účinku chemických kandidátů na zánět," řekl odpovídající autor Francisco Quintana, PhD, výzkumník v Brigham's Ann Romney Center for Neurological Diseases, jehož laboratoř již dříve studovala environmentální determinanty neurodegenerace. "Naše metodika nám umožnila identifikovat chemikálii, která narušuje jednu z přirozených "brzd" těla při zánětu. Tuto metodu lze použít k identifikaci nových chemických kandidátů pro epidemiologické studie i nových mechanismů, které regulují autoimunitní reakce. Kromě toho lze tuto platformu použít také ke screeningu a navrhování terapeutických protizánětlivých léků."

Výzkumníci provedli svou práci integrací genetických databází IBD s velkou databází agentury pro ochranu životního prostředí ToxCast, která obsahuje biochemická data o spotřebitelských, průmyslových a zemědělských produktech. Identifikovali chemikálie, u kterých se očekávalo, že modulují zánětlivé dráhy, a poté použili nový model IBD zebrafish k testování těchto sloučenin a určení, zda se zlepšují, zhoršují nebo neovlivňují střevní zánět. Dále vědci použili algoritmus strojového učení trénovaný na studovaných sloučeninách k identifikaci dalších chemikálií v databázi ToxCast, které pravděpodobně podporují zánět. Z 20 nejlepších kandidátů, z nichž 11 se používá v zemědělství, se vědci rozhodli dále studovat propyzamid, který se často používá na sportovištích a při pěstování ovoce a zeleniny k hubení plevelů.

V následných studiích na buněčných kulturách, zebrafish a myších vědci ukázali, že propyzamid narušuje arylový uhlovodíkový receptor (AHR), transkripční faktor, o kterém Quintana poprvé v roce 2008 uvedl, že se podílí na imunitní regulaci. V této studii vědci zjistili, že AHR udržuje střevní homeostázu potlačením druhé, prozánětlivé signální dráhy (odpověď řízená NF-κB-C/EBPβ). Již dříve bylo prokázáno, že C/EBPβ je geneticky spojen s IBD. Tato studie však popisuje specifický mechanismus, kterým genetický biomarker vede ke zvýšenému zánětu střev.

Vědci v současné době pracují na vývoji nanočástic a probiotik, které se mohou zaměřit na zánětlivou dráhu, kterou identifikovali. Pozoruhodné je, že americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv nedávno schválil topický krém na psoriázu nazvaný Tapinarof, který funguje tak, že aktivuje protizánětlivou dráhu AHR, což zvyšuje možnost, že by mohl být vyvinut podobný lék na IBD s využitím tohoto mechanismu. Aktivace signální dráhy AHR by mohla být relevantní i pro léčbu dalších autoimunitních onemocnění, jako je roztroušená skleróza a diabetes typu 1, které jsou zprostředkovány podobnými imunitními buňkami (T buňkami) řízenými prozánětlivou odpovědí NF-κB-C/EBPβ.

Protizánětlivá dráha AHR, kterou jsme identifikovali, by mohla být posílena ke zmírnění onemocnění a v budoucnu můžeme také prozkoumat další způsoby, jak deaktivovat prozánětlivou odpověď NF-κB-C/EBPβ. Jak se dozvídáme více o faktorech životního prostředí, které mohou přispívat k onemocnění, můžeme na státní a národní úrovni vyvinout strategie k omezení expozice. Některé chemikálie se zdají být netoxické, když jsou testovány za normálních podmínek, ale zatím neznáme účinky chronické, nízké úrovně expozice po desetiletí nebo v raném stádiu vývoje.“

Francisco Quintana, PhD, výzkumník, Brigham's Ann Romney Center for Neurological Diseases.

Zdroj:

Brigham a ženská nemocnice

Odkaz:

Sanmarco, L.M., a kol. (2022) Identifikace faktorů prostředí, které podporují střevní zánět. Příroda. doi.org/10.1038/s41586-022-05308-6.

.