Flere forskningsplatforme identificerer miljøkemiske midler, der fremmer tarmbetændelse

Flere forskningsplatforme identificerer miljøkemiske midler, der fremmer tarmbetændelse

Inflammatorisk tarmsygdom (IBD), en tilstand karakteriseret ved kronisk gastrointestinal inflammation, bliver mere og mere almindelig i udviklede lande. Mens forskere har identificeret omkring 200 genetiske markører forbundet med sygdommen, er der begrænset viden om de specifikke miljøfaktorer, der påvirker risikoen og sværhedsgraden af ​​IBD. En ny undersøgelse foretaget af forskere ved Brigham and Women's Hospital, et stiftende medlem af Mass General Brigham Health System, bruger flere forskningsplatforme til systematisk at identificere miljøkemikalier, der påvirker gastrointestinal inflammation. Deres resultater, offentliggjort i Nature, identificerer et meget brugt herbicid, propyzamid, der kan øge betændelse i tynd- og tyktarmen.

"Det er kendt, at miljøfaktorer er lige så vigtige som genetiske faktorer for at påvirke autoimmune og inflammatoriske sygdomme, men alligevel mangler vi en metode eller platform til systematisk at identificere effekten af ​​kemiske kandidater på inflammation," siger den tilsvarende forfatter Francisco Quintana, PhD, en forsker i Brigham's Ann Romney Center for Neurologiske Sygdomme, som tidligere har undersøgt neurogenererede laboratoriedeterminanter. "Vores metodologi gjorde det muligt for os at identificere et kemikalie, der forstyrrer en af ​​kroppens naturlige "bremser" på inflammation. Denne metode kan bruges til at identificere nye kemiske kandidater til epidemiologiske undersøgelser såvel som nye mekanismer, der regulerer autoimmune reaktioner. Derudover kan denne platform også bruges til at screene og designe terapeutiske antiinflammatoriske lægemidler."

Forskerne udførte deres arbejde ved at integrere IBD genetikdatabaser med en stor Environmental Protection Agency-database, ToxCast, som indeholder biokemiske data om forbruger-, industri- og landbrugsprodukter. De identificerede kemikalier, der forventedes at modulere inflammatoriske veje og brugte derefter en ny zebrafisk IBD-model til at teste disse forbindelser og bestemme, om de forbedrer, forværrer eller ikke påvirker tarmbetændelse. Dernæst brugte forskerne en maskinlæringsalgoritme trænet på de undersøgte forbindelser til at identificere yderligere kemikalier i ToxCast-databasen, der sandsynligvis fremmer inflammation. Fra de 20 bedste kandidater, hvoraf 11 bruges i landbruget, besluttede forskerne at undersøge propyzamid, som ofte bruges på sportsbaner og i frugt- og grøntsagsdyrkning til at bekæmpe ukrudt.

I efterfølgende cellekultur-, zebrafisk- og museundersøgelser viste forskerne, at propyzamid forstyrrer aryl-carbonhydridreceptoren (AHR), en transkriptionsfaktor, som Quintana først rapporterede i 2008 for at være involveret i immunregulering. I denne undersøgelse fandt forskerne, at AHR opretholder intestinal homeostase ved at undertrykke en anden, pro-inflammatorisk signalvej (det NF-κB-C/EBPβ-drevne respons). C/EBPβ har tidligere vist sig at være genetisk forbundet med IBD. Imidlertid beskriver denne undersøgelse den specifikke mekanisme, hvorved den genetiske biomarkør fører til øget tarmbetændelse.

Forskerne arbejder i øjeblikket på at udvikle nanopartikler og probiotika, der kan målrette den inflammatoriske vej, de har identificeret. Især godkendte US Food and Drug Administration for nylig en topisk creme til psoriasis kaldet Tapinarof, der virker ved at aktivere den antiinflammatoriske AHR-vej, hvilket øger muligheden for, at et lignende lægemiddel til IBD kunne udvikles ved at udnytte denne mekanisme. Aktivering af AHR-signalvejen kunne også være relevant til behandling af andre autoimmune sygdomme som multipel sklerose og type 1-diabetes, som medieres af lignende immunceller (T-celler) styret af det pro-inflammatoriske NF-κB-C/EBPβ-respons.

Den antiinflammatoriske AHR-vej, vi identificerede, kunne styrkes for at lindre sygdom, og i fremtiden kan vi også udforske yderligere måder at deaktivere det pro-inflammatoriske NF-κB-C/EBPβ-respons. Efterhånden som vi lærer mere om de miljøfaktorer, der kan bidrage til sygdom, kan vi udvikle strategier på stats- og nationalt plan for at begrænse eksponeringen. Nogle kemikalier ser ud til at være ikke-toksiske, når de testes under normale forhold, men vi kender endnu ikke virkningerne af kronisk eksponering på lavt niveau gennem årtier eller tidligt i udviklingen."

Francisco Quintana, PhD, forsker, Brighams Ann Romney Center for Neurologiske Sygdomme.

Kilde:

Brigham and Women's Hospital

Reference:

Sanmarco, L.M., et al. (2022) Identifikation af miljøfaktorer, der fremmer tarmbetændelse. Natur. doi.org/10.1038/s41586-022-05308-6.

.