Varias plataformas de investigación identifican agentes químicos ambientales que favorecen la inflamación intestinal

Varias plataformas de investigación identifican agentes químicos ambientales que favorecen la inflamación intestinal

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), una afección caracterizada por inflamación gastrointestinal crónica, es cada vez más común en los países desarrollados. Si bien los investigadores han identificado alrededor de 200 marcadores genéticos asociados con la enfermedad, existe un conocimiento limitado sobre los factores ambientales específicos que influyen en el riesgo y la gravedad de la EII. Un nuevo estudio realizado por investigadores del Brigham and Women's Hospital, miembro fundador del Mass General Brigham Health System, utiliza múltiples plataformas de investigación para identificar sistemáticamente las sustancias químicas ambientales que influyen en la inflamación gastrointestinal. Sus hallazgos, publicados en Nature, identifican un herbicida ampliamente utilizado, la propizamida, que puede aumentar la inflamación en los intestinos delgado y grueso.

"Se sabe que los factores ambientales son tan importantes como los factores genéticos a la hora de influir en las enfermedades autoinmunes e inflamatorias, pero carecemos de un método o plataforma para identificar sistemáticamente el efecto de los candidatos químicos sobre la inflamación", dijo el autor correspondiente Francisco Quintana, PhD, investigador del Centro Ann Romney de Enfermedades Neurológicas de Brigham, cuyo laboratorio ha estudiado previamente los determinantes ambientales de la neurodegeneración. "Nuestra metodología nos permitió identificar una sustancia química que altera uno de los "frenos" naturales del cuerpo contra la inflamación. Este método se puede utilizar para identificar nuevos candidatos químicos para estudios epidemiológicos, así como mecanismos novedosos que regulan las respuestas autoinmunes. Además, esta plataforma también se puede utilizar para detectar y diseñar fármacos antiinflamatorios terapéuticos".

Los investigadores llevaron a cabo su trabajo integrando bases de datos genéticas de EII con una gran base de datos de la Agencia de Protección Ambiental, ToxCast, que contiene datos bioquímicos sobre productos de consumo, industriales y agrícolas. Identificaron sustancias químicas que se esperaba que modularan las vías inflamatorias y luego utilizaron un nuevo modelo de EII de pez cebra para probar estos compuestos y determinar si mejoran, empeoran o no afectan la inflamación intestinal. A continuación, los investigadores utilizaron un algoritmo de aprendizaje automático entrenado en los compuestos estudiados para identificar sustancias químicas adicionales en la base de datos ToxCast que probablemente promuevan la inflamación. De los 20 candidatos principales, 11 de los cuales se utilizan en la agricultura, los investigadores decidieron estudiar más a fondo la propizamida, que se utiliza a menudo en campos deportivos y en el cultivo de frutas y verduras para controlar las malas hierbas.

En estudios posteriores de cultivos celulares, peces cebra y ratones, los investigadores demostraron que la propizamida altera el receptor de aril hidrocarburo (AHR), un factor de transcripción que Quintana informó por primera vez en 2008 que estaba involucrado en la regulación inmune. En este estudio, los investigadores encontraron que AHR mantiene la homeostasis intestinal al suprimir una segunda vía de señalización proinflamatoria (la respuesta impulsada por NF-κB-C/EBPβ). Anteriormente se ha demostrado que C/EBPβ está genéticamente relacionado con la EII. Sin embargo, este estudio describe el mecanismo específico por el cual el biomarcador genético conduce a un aumento de la inflamación intestinal.

Actualmente, los investigadores están trabajando en el desarrollo de nanopartículas y probióticos que puedan atacar la vía inflamatoria que han identificado. En particular, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprobó recientemente una crema tópica para la psoriasis llamada Tapinarof que actúa activando la vía antiinflamatoria AHR, lo que plantea la posibilidad de que se pueda desarrollar un fármaco similar para la EII aprovechando este mecanismo. La activación de la vía de señalización AHR también podría ser relevante para el tratamiento de otras enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple y la diabetes tipo 1, que están mediadas por células inmunes similares (células T) controladas por la respuesta proinflamatoria NF-κB-C/EBPβ.

La vía antiinflamatoria AHR que identificamos podría fortalecerse para aliviar la enfermedad y, en el futuro, también podremos explorar formas adicionales de desactivar la respuesta proinflamatoria NF-κB-C/EBPβ. A medida que aprendamos más sobre los factores ambientales que pueden contribuir a las enfermedades, podremos desarrollar estrategias a nivel estatal y nacional para limitar la exposición. Algunas sustancias químicas parecen no ser tóxicas cuando se prueban en condiciones normales, pero aún no conocemos los efectos de la exposición crónica de bajo nivel durante décadas o en las primeras etapas del desarrollo”.

Francisco Quintana, PhD, investigador, Centro Ann Romney de Enfermedades Neurológicas de Brigham.

Fuente:

Hospital Brigham y de Mujeres

Referencia:

Sanmarco, LM, et al. (2022) Identificación de factores ambientales que promueven la inflamación intestinal. Naturaleza. doi.org/10.1038/s41586-022-05308-6.

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