Mitmed uurimisplatvormid tuvastavad keskkonnakeemilisi aineid, mis soodustavad soolepõletikku

Mitmed uurimisplatvormid tuvastavad keskkonnakeemilisi aineid, mis soodustavad soolepõletikku

Põletikuline soolehaigus (IBD), haigusseisund, mida iseloomustab krooniline seedetrakti põletik, muutub arenenud riikides üha tavalisemaks. Kuigi teadlased on tuvastanud umbes 200 haigusega seotud geneetilist markerit, on vähe teadmisi spetsiifiliste keskkonnategurite kohta, mis mõjutavad IBD riski ja raskusastet. Mass General Brighami tervisesüsteemi asutajaliige Brighami ja naistehaigla teadlaste uus uuring kasutab mitmeid uurimisplatvorme, et süstemaatiliselt tuvastada keskkonnakemikaale, mis mõjutavad seedetrakti põletikku. Nende leiud, mis avaldati ajakirjas Nature, tuvastavad laialdaselt kasutatava herbitsiidi propüsamiidi, mis võib suurendada põletikku peen- ja jämesooles.

"On teada, et keskkonnategurid on autoimmuunsete ja põletikuliste haiguste mõjutamisel sama olulised kui geneetilised tegurid, kuid meil puudub meetod või platvorm, et süstemaatiliselt tuvastada keemiliste kandidaatide mõju põletikule," ütles vastav autor Francisco Quintana, PhD, Brighami Ann Romney neuroloogiliste haiguste keskuse teadur, kelle labor on varem uurinud neurodegeneratiivsete tegurite keskkonnamõjureid. "Meie metoodika võimaldas meil tuvastada kemikaali, mis katkestab ühe keha loomuliku põletiku "piduri". Seda meetodit saab kasutada epidemioloogiliste uuringute jaoks uute kemikaalide kandidaatide tuvastamiseks ning uudsete mehhanismide tuvastamiseks, mis reguleerivad autoimmuunvastuseid. Lisaks saab seda platvormi kasutada ka terapeutiliste põletikuvastaste ravimite skriinimiseks ja kavandamiseks."

Teadlased viisid oma töö läbi, integreerides IBD geneetika andmebaasid suure Keskkonnakaitseagentuuri andmebaasiga ToxCast, mis sisaldab tarbimis-, tööstus- ja põllumajandustoodete biokeemilisi andmeid. Nad tuvastasid kemikaalid, mis eeldatavasti moduleerivad põletikulisi teid, ja kasutasid seejärel uudset sebrakala IBD mudelit, et testida neid ühendeid ja teha kindlaks, kas need parandavad, halvendavad või ei mõjuta soolepõletikku. Järgmiseks kasutasid teadlased uuritud ühenditel koolitatud masinõppe algoritmi, et tuvastada ToxCasti andmebaasis täiendavaid kemikaale, mis tõenäoliselt soodustavad põletikku. 20 parima kandidaadi hulgast, kellest 11 kasutatakse põllumajanduses, otsustasid teadlased edasi uurida propüsamiidi, mida kasutatakse sageli spordiväljakutel ning puu- ja köögiviljakasvatuses umbrohu tõrjeks.

Järgnevates rakukultuuri, sebrakala ja hiirte uuringutes näitasid teadlased, et propüsamiid häirib arüülsüsivesinike retseptorit (AHR), transkriptsioonifaktorit, mille kohta Quintana teatas esmakordselt 2008. aastal, et see osaleb immuunregulatsioonis. Selles uuringus leidsid teadlased, et AHR säilitab soolestiku homöostaasi, pärssides teist põletikueelset signaalirada (NF-κB-C / EBPβ juhitud vastus). Varem on näidatud, et C / EBPβ on geneetiliselt seotud IBD-ga. Kuid see uuring kirjeldab spetsiifilist mehhanismi, mille abil geneetiline biomarker põhjustab suurenenud soolepõletikku.

Teadlased tegelevad praegu nanoosakeste ja probiootikumide väljatöötamisega, mis võivad olla suunatud nende tuvastatud põletikulisele rajale. USA Toidu- ja Ravimiamet kiitis hiljuti heaks psoriaasi paikse kreemi nimega Tapinarof, mis toimib põletikuvastase AHR-i aktiveerimise teel, suurendades võimalust, et seda mehhanismi kasutades on võimalik välja töötada sarnane ravim IBD jaoks. AHR signaaliraja aktiveerimine võib olla oluline ka teiste autoimmuunhaiguste, nagu hulgiskleroos ja 1. tüüpi diabeet, ravis, mida vahendavad sarnased immuunrakud (T-rakud), mida kontrollib põletikueelne NF-κB-C/EBPβ reaktsioon.

Meie tuvastatud põletikuvastast AHR-i rada saaks tugevdada, et leevendada haigusi, ja tulevikus võime uurida ka täiendavaid viise põletikueelse NF-κB-C / EBPβ vastuse desaktiveerimiseks. Kui saame rohkem teada keskkonnategurite kohta, mis võivad haigusi soodustada, saame riigi ja riiklikul tasandil välja töötada strateegiad kokkupuute piiramiseks. Mõned kemikaalid tunduvad tavatingimustes katsetamisel mittetoksilised, kuid me ei tea veel aastakümnete jooksul või arengu alguses kroonilise vähese kokkupuute mõjusid.

Francisco Quintana, PhD, Brighami Ann Romney neuroloogiliste haiguste keskuse teadur.

Allikas:

Brighami ja naistehaigla

Viide:

Sanmarco, L.M. et al. (2022) Soolepõletikku soodustavate keskkonnategurite tuvastamine. Loodus. doi.org/10.1038/s41586-022-05308-6.

.