Useat tutkimusalustat tunnistavat ympäristön kemiallisia aineita, jotka edistävät suolistotulehdusta

Useat tutkimusalustat tunnistavat ympäristön kemiallisia aineita, jotka edistävät suolistotulehdusta

Tulehduksellinen suolistosairaus (IBD), sairaus, jolle on tunnusomaista krooninen maha-suolikanavan tulehdus, on yleistymässä kehittyneissä maissa. Vaikka tutkijat ovat tunnistaneet noin 200 sairauteen liittyvää geneettistä merkkiä, on vain vähän tietoa erityisistä ympäristötekijöistä, jotka vaikuttavat IBD:n riskiin ja vaikeusasteeseen. Mass General Brigham Health Systemin perustajajäsenen Brigham and Women's Hospitalin tutkijoiden uusi tutkimus käyttää useita tutkimusalustoja tunnistaakseen järjestelmällisesti ruoansulatuskanavan tulehdukseen vaikuttavia ympäristökemikaaleja. Nature-lehdessä julkaistut havainnot tunnistavat laajalti käytetyn rikkakasvien torjunta-aineen, propytsamidin, joka voi lisätä tulehdusta ohutsuolessa ja paksusuolessa.

"Tiedetään, että ympäristötekijät ovat yhtä tärkeitä kuin geneettiset tekijät vaikuttaessaan autoimmuuni- ja tulehdussairauksiin, mutta meillä ei kuitenkaan ole menetelmää tai alustaa kemiallisten ehdokkaiden vaikutuksen systemaattiseen tunnistamiseen tulehdukseen", sanoi vastaava kirjoittaja Francisco Quintana, PhD, tutkija Brigham's Ann Romney Center for Neurologic Diseases -keskuksesta, jonka laboratorio on aiemmin tutkinut neurodegeneraatioiden ympäristötekijöitä. "Metodologiamme avulla pystyimme tunnistamaan kemikaalin, joka häiritsee yhtä kehon luonnollisista tulehduksen "jarruista". Tämän menetelmän avulla voidaan tunnistaa uusia kemikaaleja epidemiologisiin tutkimuksiin sekä uusia mekanismeja, jotka säätelevät autoimmuunivasteita. Lisäksi tätä alustaa voidaan käyttää myös terapeuttisten tulehduskipulääkkeiden seulomiseen ja suunnitteluun."

Tutkijat suorittivat työnsä yhdistämällä IBD-genetiikan tietokannat suureen Environmental Protection Agency -tietokantaan, ToxCastiin, joka sisältää biokemiallisia tietoja kulutus-, teollisuus- ja maataloustuotteista. He tunnistivat kemikaaleja, joiden odotettiin moduloivan tulehdusreittejä, ja käyttivät sitten uutta seeprakalan IBD-mallia näiden yhdisteiden testaamiseen ja määrittämään, parantavatko ne, pahentavatko ne vai eivätkö ne vaikuta suoliston tulehdukseen. Seuraavaksi tutkijat käyttivät tutkituille yhdisteille koulutettua koneoppimisalgoritmia tunnistaakseen lisää kemikaaleja ToxCast-tietokannasta, jotka todennäköisesti edistävät tulehdusta. 20 parhaan ehdokkaan joukosta, joista 11 käytetään maataloudessa, tutkijat päättivät tutkia edelleen propytsamidia, jota käytetään usein urheilukentillä sekä hedelmä- ja vihannesviljelyssä rikkakasvien torjuntaan.

Myöhemmissä soluviljelmässä, seeprakala- ja hiiritutkimuksissa tutkijat osoittivat, että propytsamidi häiritsee aryylihiilivetyreseptoria (AHR), transkriptiotekijää, jonka Quintana raportoi ensimmäisen kerran vuonna 2008 osallistuvan immuunisäätelyyn. Tässä tutkimuksessa tutkijat havaitsivat, että AHR ylläpitää suoliston homeostaasia estämällä toista, tulehdusta edistävää signalointireittiä (NF-κB-C/EBPβ-ohjattu vaste). C/EBPβ:n on aiemmin osoitettu olevan geneettisesti yhteydessä IBD:hen. Tässä tutkimuksessa kuvataan kuitenkin spesifinen mekanismi, jolla geneettinen biomarkkeri johtaa lisääntyneeseen suoliston tulehdukseen.

Tutkijat työskentelevät parhaillaan kehittääkseen nanopartikkeleita ja probiootteja, jotka voivat kohdistaa heidän tunnistamaansa tulehdusreittiin. Erityisesti Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto hyväksyi äskettäin paikallisesti käytettävän psoriasikseen käytettävän Tapinarofin, joka toimii aktivoimalla anti-inflammatorista AHR-reittiä, mikä lisää mahdollisuutta, että vastaava IBD-lääke voitaisiin kehittää tätä mekanismia hyödyntäen. AHR-signalointireitin aktivointi voi olla merkityksellistä myös muiden autoimmuunisairauksien, kuten multippeliskleroosin ja tyypin 1 diabeteksen, hoidossa, joita välittävät samanlaiset immuunisolut (T-solut), joita kontrolloi tulehdusta edistävä NF-KB-C/EBPp-vaste.

Tunnistamaamme anti-inflammatorinen AHR-reitti voitaisiin vahvistaa sairauden lievittämiseksi, ja tulevaisuudessa voimme myös tutkia muita tapoja deaktivoida tulehdusta edistävä NF-κB-C/EBPβ-vaste. Kun opimme lisää ympäristötekijöistä, jotka voivat edistää sairauksia, voimme kehittää strategioita valtion ja kansallisella tasolla altistumisen rajoittamiseksi. Jotkut kemikaalit näyttävät olevan myrkyttömiä normaaleissa olosuhteissa testattaessa, mutta emme vielä tiedä kroonisen, vähäisen altistuksen vaikutuksia vuosikymmenien aikana tai kehitysvaiheessa."

Francisco Quintana, PhD, tutkija, Brigham's Ann Romney Center for neurologic Diseases.

Lähde:

Brigham and Women's Hospital

Viite:

Sanmarco, L.M., et ai. (2022) Suolistotulehdusta edistävien ympäristötekijöiden tunnistaminen. Luonto. doi.org/10.1038/s41586-022-05308-6.

.