Nekoliko istraživačkih platformi identificira kemijske agense iz okoliša koji potiču crijevne upale

Nekoliko istraživačkih platformi identificira kemijske agense iz okoliša koji potiču crijevne upale

Upalna bolest crijeva (IBD), stanje koje karakterizira kronična gastrointestinalna upala, postaje sve češća u razvijenim zemljama. Iako su istraživači identificirali oko 200 genetskih markera povezanih s bolešću, postoji ograničeno znanje o specifičnim čimbenicima okoliša koji utječu na rizik i težinu IBD-a. Nova studija istraživača iz Brigham and Women's Hospital, osnivača Mass General Brigham Health System, koristi više istraživačkih platformi za sustavnu identifikaciju kemikalija iz okoliša koje utječu na gastrointestinalne upale. Njihova otkrića, objavljena u Natureu, identificiraju široko korišteni herbicid, propyzamid, koji može povećati upalu u tankom i debelom crijevu.

"Poznato je da su čimbenici okoliša jednako važni kao i genetski čimbenici u utjecaju na autoimune i upalne bolesti, ali nedostaje nam metoda ili platforma za sustavnu identifikaciju učinka kemijskih kandidata na upalu", rekao je dopisni autor dr. Francisco Quintana, istraživač u Brigham's Ann Romney Centru za neurološke bolesti, čiji je laboratorij prethodno proučavao ekološke determinante neurodegeneracije. "Naša metodologija nam je omogućila da identificiramo kemikaliju koja remeti jednu od tjelesnih prirodnih "kočnica" za upalu. Ova se metoda može koristiti za identifikaciju novih kemikalija kandidata za epidemiološke studije, kao i novih mehanizama koji reguliraju autoimune reakcije. Osim toga, ova se platforma također može koristiti za pregled i dizajn terapeutskih protuupalnih lijekova."

Istraživači su proveli svoj rad integrirajući IBD genetičke baze podataka s velikom bazom podataka Agencije za zaštitu okoliša, ToxCast, koja sadrži biokemijske podatke o potrošačkim, industrijskim i poljoprivrednim proizvodima. Identificirali su kemikalije za koje se očekivalo da moduliraju upalne putove, a zatim su upotrijebili novi model IBD-a zebrice kako bi testirali te spojeve i odredili poboljšavaju li, pogoršavaju ili ne utječu na crijevnu upalu. Zatim su istraživači upotrijebili algoritam strojnog učenja koji je treniran na proučavanim spojevima kako bi identificirali dodatne kemikalije u bazi podataka ToxCast koje vjerojatno potiču upalu. Od 20 najboljih kandidata, od kojih se 11 koristi u poljoprivredi, istraživači su odlučili dalje proučavati propyzamid, koji se često koristi na sportskim terenima te u uzgoju voća i povrća za suzbijanje korova.

U kasnijim studijama na staničnoj kulturi, zebricama i miševima, istraživači su pokazali da propyzamid remeti aril ugljikovodični receptor (AHR), faktor transkripcije za koji je Quintana prvi put izvijestio 2008. da je uključen u imunološku regulaciju. U ovoj studiji istraživači su otkrili da AHR održava intestinalnu homeostazu potiskivanjem drugog, proupalnog signalnog puta (odgovor vođen NF-κB-C/EBPβ). Prethodno se pokazalo da je C/EBPβ genetski povezan s IBD-om. Međutim, ova studija opisuje specifični mehanizam kojim genetski biomarker dovodi do povećane upale crijeva.

Istraživači trenutno rade na razvoju nanočestica i probiotika koji mogu ciljati upalni put koji su identificirali. Naime, Američka agencija za hranu i lijekove nedavno je odobrila topikalnu kremu za psorijazu nazvanu Tapinarof koja djeluje aktiviranjem protuupalnog AHR puta, povećavajući mogućnost da bi se sličan lijek za IBD mogao razviti koristeći ovaj mehanizam. Aktivacija AHR signalnog puta također bi mogla biti relevantna za liječenje drugih autoimunih bolesti kao što su multipla skleroza i dijabetes tipa 1, koje su posredovane sličnim imunološkim stanicama (T stanice) koje kontrolira proupalni NF-κB-C/EBPβ odgovor.

Protuupalni AHR put koji smo identificirali mogao bi se ojačati kako bi se ublažila bolest, a u budućnosti bismo također mogli istražiti dodatne načine za deaktiviranje proupalnog odgovora NF-κB-C/EBPβ. Kako učimo više o čimbenicima okoliša koji mogu pridonijeti bolesti, možemo razviti strategije na državnoj i nacionalnoj razini za ograničavanje izloženosti. Čini se da su neke kemikalije neotrovne kada se testiraju u normalnim uvjetima, ali još ne znamo učinke kronične, niske razine izloženosti tijekom desetljeća ili ranog razvoja.”

Francisco Quintana, doktor znanosti, istraživač, Brigham's Ann Romney centar za neurološke bolesti.

Izvor:

Brigham and Women's Hospital

Referenca:

Sanmarco, L.M., et al. (2022) Identifikacija čimbenika okoliša koji potiču crijevnu upalu. Priroda. doi.org/10.1038/s41586-022-05308-6.

.