Számos kutatási platform azonosítja azokat a környezeti vegyi anyagokat, amelyek elősegítik a bélgyulladást

Számos kutatási platform azonosítja azokat a környezeti vegyi anyagokat, amelyek elősegítik a bélgyulladást

A gyulladásos bélbetegség (IBD), egy krónikus gyomor-bélrendszeri gyulladással jellemezhető állapot, egyre gyakoribb a fejlett országokban. Míg a kutatók körülbelül 200 genetikai markert azonosítottak a betegséggel kapcsolatban, korlátozottak az ismeretek azokról a speciális környezeti tényezőkről, amelyek befolyásolják az IBD kockázatát és súlyosságát. A Mass General Brigham Health System alapító tagja, a Brigham and Women's Hospital kutatói által készített új tanulmány több kutatási platformot használ a gyomor-bélrendszeri gyulladást befolyásoló környezeti vegyi anyagok szisztematikus azonosítására. A Nature-ben megjelent eredményeik egy széles körben használt gyomirtó szert, a propizamidot azonosítják, amely fokozhatja a vékony- és vastagbélgyulladást.

"Ismert, hogy a környezeti tényezők ugyanolyan fontosak, mint a genetikai tényezők az autoimmun és gyulladásos betegségek befolyásolásában, de hiányzik a módszer vagy platform a vegyi anyagok gyulladásra gyakorolt ​​hatásának szisztematikus azonosítására" - mondta Francisco Quintana, PhD, a Brigham's Ann Romney Neurológiai Betegségek Központjának kutatója, akinek laboratóriuma korábban már tanulmányozta a neurodegeneráció környezeti meghatározóit. "Módszertanunk lehetővé tette számunkra, hogy azonosítsunk egy olyan vegyszert, amely megzavarja a szervezet egyik természetes gyulladásos "fékjét". Ezzel a módszerrel új kémiai jelölteket azonosíthatunk epidemiológiai vizsgálatokhoz, valamint új mechanizmusokat, amelyek szabályozzák az autoimmun válaszokat. Ezen túlmenően ez a platform terápiás gyulladáscsökkentő gyógyszerek szűrésére és tervezésére is használható."

A kutatók úgy végezték munkájukat, hogy az IBD genetikai adatbázisait integrálták a Környezetvédelmi Ügynökség nagy adatbázisával, a ToxCasttal, amely fogyasztási, ipari és mezőgazdasági termékek biokémiai adatait tartalmazza. Olyan vegyi anyagokat azonosítottak, amelyek várhatóan módosítják a gyulladásos folyamatokat, majd egy új zebradán IBD-modellel tesztelték ezeket a vegyületeket, és meghatározták, hogy javítják, rontják-e vagy nem befolyásolják-e a bélgyulladást. Ezután a kutatók a vizsgált vegyületekre kiképzett gépi tanulási algoritmust használtak, hogy további vegyszereket azonosítsanak a ToxCast adatbázisban, amelyek valószínűleg elősegítik a gyulladást. A legjobb 20 jelölt közül, amelyek közül 11-et a mezőgazdaságban használnak, a kutatók úgy döntöttek, hogy tovább tanulmányozzák a propizamidot, amelyet gyakran használnak sportpályákon, valamint zöldség- és gyümölcstermesztésben a gyomok irtására.

A későbbi sejttenyészetekben, zebrahalon és egereken végzett vizsgálatok során a kutatók kimutatták, hogy a propizamid megzavarja az aril szénhidrogén receptort (AHR), egy transzkripciós faktort, amelyről Quintana először 2008-ban számolt be, hogy részt vesz az immunrendszer szabályozásában. Ebben a tanulmányban a kutatók azt találták, hogy az AHR fenntartja a bél homeosztázist egy második, gyulladást elősegítő jelátviteli útvonal (az NF-κB-C/EBPβ által vezérelt válasz) elnyomásával. A C/EBPβ-ról korábban kimutatták, hogy genetikailag kapcsolódik az IBD-hez. Ez a tanulmány azonban leírja azt a specifikus mechanizmust, amellyel a genetikai biomarker fokozott bélgyulladáshoz vezet.

A kutatók jelenleg olyan nanorészecskék és probiotikumok kifejlesztésén dolgoznak, amelyek megcélozhatják az általuk azonosított gyulladásos útvonalat. Nevezetesen, az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala nemrégiben jóváhagyta a Tapinarof nevű, pikkelysömör kezelésére helyileg alkalmazható krémet, amely a gyulladáscsökkentő AHR-út aktiválásával fejti ki hatását, ami felveti annak lehetőségét, hogy ennek a mechanizmusnak az előnyeit kihasználva hasonló gyógyszert is ki lehet fejleszteni az IBD-re. Az AHR jelátviteli útvonal aktiválása más autoimmun betegségek, például a sclerosis multiplex és az 1-es típusú cukorbetegség kezelésében is releváns lehet, amelyeket hasonló immunsejtek (T-sejtek) közvetítenek, amelyeket a gyulladást elősegítő NF-κB-C/EBPβ válasz szabályoz.

Az általunk azonosított gyulladáscsökkentő AHR útvonal megerősíthető a betegségek enyhítése érdekében, és a jövőben további módszereket is megvizsgálhatunk a gyulladást elősegítő NF-κB-C/EBPβ válasz deaktiválására. Ahogy egyre többet megtudunk azokról a környezeti tényezőkről, amelyek hozzájárulhatnak a betegségek kialakulásához, állami és nemzeti szintű stratégiákat dolgozhatunk ki az expozíció korlátozására. Egyes vegyszerek nem mérgezőnek tűnnek normál körülmények között tesztelve, de még nem ismerjük a krónikus, alacsony szintű kitettség hatásait évtizedeken keresztül vagy a fejlesztés korai szakaszában.”

Francisco Quintana, PhD, kutató, Brigham Ann Romney Neurológiai Betegségek Központja.

Forrás:

Brigham and Women's Hospital

Referencia:

Sanmarco, L. M. és mtsai. (2022) A bélgyulladást elősegítő környezeti tényezők azonosítása. Természet. doi.org/10.1038/s41586-022-05308-6.

.