Kelios tyrimų platformos nustato aplinkos chemines medžiagas, kurios skatina žarnyno uždegimą

Kelios tyrimų platformos nustato aplinkos chemines medžiagas, kurios skatina žarnyno uždegimą

Uždegiminė žarnyno liga (IBD), būklė, kuriai būdingas lėtinis virškinimo trakto uždegimas, tampa vis dažnesnė išsivysčiusiose šalyse. Nors mokslininkai nustatė apie 200 su liga susijusių genetinių žymenų, žinių apie konkrečius aplinkos veiksnius, turinčius įtakos IBD rizikai ir sunkumui, yra nedaug. Naujame Brighamo ir moterų ligoninės mokslininkų, Mass General Brigham sveikatos sistemos įkūrėjo, tyrime naudojamos kelios tyrimų platformos, siekiant sistemingai nustatyti aplinkos chemines medžiagas, turinčias įtakos virškinimo trakto uždegimui. Jų išvados, paskelbtos Nature, nustato plačiai naudojamą herbicidą propizamidą, kuris gali padidinti plonosios ir storosios žarnos uždegimą.

"Žinoma, kad aplinkos veiksniai yra tokie pat svarbūs kaip genetiniai veiksniai, darantys įtaką autoimuninėms ir uždegiminėms ligoms, tačiau mums trūksta metodo ar platformos, leidžiančios sistemingai nustatyti cheminių medžiagų poveikį uždegimui", - sakė atitinkamas autorius Francisco Quintana, PhD, Brigham's Ann Romney neurologinių ligų centro tyrėjas, kurio laboratorija anksčiau tyrė neurodegeneracinius aplinkos veiksnius. "Mūsų metodika leido mums nustatyti cheminę medžiagą, kuri sutrikdo vieną iš natūralių organizmo uždegimo "stabdžių". Šis metodas gali būti naudojamas siekiant nustatyti naujas chemines medžiagas epidemiologiniams tyrimams, taip pat naujus mechanizmus, reguliuojančius autoimuninį atsaką. Be to, ši platforma taip pat gali būti naudojama terapiniams priešuždegiminiams vaistams tikrinti ir kurti.

Tyrėjai savo darbą atliko integruodami IBD genetikos duomenų bazes su didele Aplinkos apsaugos agentūros duomenų baze ToxCast, kurioje yra biocheminių duomenų apie vartotojų, pramonės ir žemės ūkio produktus. Jie nustatė chemines medžiagas, kurios, kaip tikimasi, moduliuos uždegiminius kelius, o vėliau naudojo naują zebrafish IBD modelį, kad išbandytų šiuos junginius ir nustatytų, ar jie pagerina, pablogina ar nedaro įtakos žarnyno uždegimui. Tada mokslininkai naudojo mašininio mokymosi algoritmą, parengtą pagal tiriamus junginius, kad nustatytų papildomas chemines medžiagas ToxCast duomenų bazėje, kurios greičiausiai skatina uždegimą. Iš 20 geriausių kandidatų, iš kurių 11 naudojami žemės ūkyje, mokslininkai nusprendė toliau tirti propizamidą, kuris dažnai naudojamas sporto aikštelėse ir auginant vaisius bei daržoves piktžolėms naikinti.

Vėlesniuose ląstelių kultūros, zebrafinių žuvų ir pelių tyrimuose mokslininkai parodė, kad propizamidas sutrikdo arilo angliavandenilio receptorių (AHR) – transkripcijos faktorių, apie kurį Quintana pirmą kartą pranešė 2008 m., dalyvaujantį imuninės sistemos reguliavime. Šiame tyrime mokslininkai nustatė, kad AHR palaiko žarnyno homeostazę, slopindama antrąjį, priešuždegiminį signalizacijos kelią (NF-κB-C / EBPβ skatinamą atsaką). Anksčiau buvo įrodyta, kad C / EBPβ yra genetiškai susijęs su IBD. Tačiau šiame tyrime aprašomas specifinis mechanizmas, kuriuo genetinis biomarkeris sukelia padidėjusį žarnyno uždegimą.

Mokslininkai šiuo metu kuria nanodaleles ir probiotikus, kurie gali nukreipti į jų nustatytą uždegiminį kelią. Pažymėtina, kad JAV maisto ir vaistų administracija neseniai patvirtino vietinį kremą nuo psoriazės, vadinamą Tapinarof, kuris aktyvina priešuždegiminį AHR kelią, padidindamas galimybę, kad naudojant šį mechanizmą būtų galima sukurti panašų vaistą nuo IBD. AHR signalizacijos kelio aktyvinimas taip pat gali būti svarbus gydant kitas autoimunines ligas, tokias kaip išsėtinė sklerozė ir 1 tipo diabetas, kurias sąlygoja panašios imuninės ląstelės (T ląstelės), kurias kontroliuoja priešuždegiminis NF-κB-C/EBPβ atsakas.

Mūsų nustatytas priešuždegiminis AHR kelias galėtų būti sustiprintas siekiant palengvinti ligą, o ateityje taip pat galime ištirti papildomų būdų, kaip deaktyvuoti priešuždegiminį NF-κB-C / EBPβ atsaką. Kai sužinome daugiau apie aplinkos veiksnius, galinčius prisidėti prie ligų, galime sukurti strategijas valstybės ir nacionaliniu lygmenimis, kaip apriboti poveikį. Kai kurios cheminės medžiagos atrodo netoksiškos, kai bandomos įprastomis sąlygomis, bet mes dar nežinome lėtinio, žemo lygio poveikio dešimtmečius ar ankstyvojo vystymosi poveikio.

Francisco Quintana, PhD, Brigham Ann Romney neurologinių ligų centro tyrėjas.

Šaltinis:

Brighamo ir moterų ligoninė

Nuoroda:

Sanmarco, L.M. ir kt. (2022) Aplinkos veiksnių, skatinančių žarnyno uždegimą, nustatymas. Gamta. doi.org/10.1038/s41586-022-05308-6.

.