Vairākas pētniecības platformas identificē vides ķīmiskos aģentus, kas veicina zarnu iekaisumu

Vairākas pētniecības platformas identificē vides ķīmiskos aģentus, kas veicina zarnu iekaisumu

Iekaisīga zarnu slimība (IBD), stāvoklis, kam raksturīgs hronisks kuņģa-zarnu trakta iekaisums, kļūst arvien izplatītāka attīstītajās valstīs. Lai gan pētnieki ir identificējuši aptuveni 200 ģenētiskus marķierus, kas saistīti ar šo slimību, ir ierobežotas zināšanas par specifiskiem vides faktoriem, kas ietekmē IBD risku un smagumu. Jauns pētījums, ko veica Brigamas un sieviešu slimnīcas pētnieki, Mass General Brigham veselības sistēmas dibinātājs, izmanto vairākas pētniecības platformas, lai sistemātiski identificētu vides ķīmiskās vielas, kas ietekmē kuņģa-zarnu trakta iekaisumu. Viņu atklājumi, kas publicēti Nature, identificē plaši izmantotu herbicīdu, propizamīdu, kas var palielināt iekaisumu tievās un resnās zarnās.

"Ir zināms, ka vides faktori ir tikpat svarīgi kā ģenētiskie faktori, lai ietekmētu autoimūnas un iekaisuma slimības, tomēr mums trūkst metodes vai platformas, lai sistemātiski noteiktu ķīmisko kandidātu ietekmi uz iekaisumu," sacīja atbilstošais autors Fransisko Kvintana, PhD, pētnieks Brigamas Annas Romnijas Neiroloģisko slimību centrā, kura laboratorija iepriekš ir pētījusi neirodeģenerācijas vides noteicošos faktorus. "Mūsu metodoloģija ļāva mums identificēt ķīmisku vielu, kas izjauc vienu no ķermeņa dabiskajām iekaisuma "bremzēm". Šo metodi var izmantot, lai identificētu jaunas ķīmiskās vielas epidemioloģiskajiem pētījumiem, kā arī jaunus mehānismus, kas regulē autoimūnās atbildes. Turklāt šo platformu var izmantot arī terapeitisko pretiekaisuma līdzekļu skrīningam un izstrādei."

Pētnieki veica savu darbu, integrējot IBD ģenētikas datu bāzes ar lielu Vides aizsardzības aģentūras datubāzi ToxCast, kurā ir bioķīmiskie dati par patēriņa, rūpniecības un lauksaimniecības produktiem. Viņi identificēja ķīmiskas vielas, kurām bija paredzēts modulēt iekaisuma ceļus, un pēc tam izmantoja jaunu zebrafish IBD modeli, lai pārbaudītu šos savienojumus un noteiktu, vai tie uzlabo, pasliktina vai neietekmē zarnu iekaisumu. Pēc tam pētnieki izmantoja mašīnmācīšanās algoritmu, kas apmācīts pētītajos savienojumos, lai ToxCast datubāzē identificētu papildu ķīmiskās vielas, kas, iespējams, veicina iekaisumu. No 20 labākajiem kandidātiem, no kuriem 11 tiek izmantoti lauksaimniecībā, pētnieki nolēma turpināt pētīt propizamīdu, ko bieži izmanto sporta laukumos un augļu un dārzeņu audzēšanā, lai kontrolētu nezāles.

Turpmākajos šūnu kultūras, zebrazivs un peles pētījumos pētnieki parādīja, ka propizamīds izjauc arilogļūdeņraža receptoru (AHR), kas ir transkripcijas faktors, par kuru Quintana pirmo reizi ziņoja 2008. gadā, ka tas ir iesaistīts imūnsistēmas regulēšanā. Šajā pētījumā pētnieki atklāja, ka AHR uztur zarnu homeostāzi, nomācot otru, pro-iekaisuma signālu ceļu (NF-κB-C / EBPβ virzītu reakciju). Iepriekš tika pierādīts, ka C / EBPβ ir ģenētiski saistīts ar IBD. Tomēr šajā pētījumā ir aprakstīts specifiskais mehānisms, ar kura palīdzību ģenētiskais biomarķieris izraisa palielinātu zarnu iekaisumu.

Pētnieki pašlaik strādā pie nanodaļiņu un probiotiku izstrādes, kas var mērķēt uz viņu identificēto iekaisuma ceļu. Jo īpaši ASV Pārtikas un zāļu pārvalde nesen apstiprināja lokālu krēmu psoriāzes ārstēšanai ar nosaukumu Tapinarof, kas darbojas, aktivizējot pretiekaisuma AHR ceļu, palielinot iespēju, ka, izmantojot šo mehānismu, varētu izstrādāt līdzīgas zāles IBD. AHR signalizācijas ceļa aktivizēšana varētu būt nozīmīga arī citu autoimūnu slimību, piemēram, multiplās sklerozes un 1. tipa cukura diabēta, ārstēšanā, ko mediē līdzīgas imūnās šūnas (T šūnas), ko kontrolē pro-iekaisuma NF-κB-C/EBPβ reakcija.

Mūsu identificēto pretiekaisuma AHR ceļu varētu stiprināt, lai atvieglotu slimības, un nākotnē mēs varam arī izpētīt papildu veidus, kā deaktivizēt iekaisuma izraisīto NF-κB-C / EBPβ reakciju. Uzzinot vairāk par vides faktoriem, kas var veicināt slimības, mēs varam izstrādāt stratēģijas valsts un valsts līmenī, lai ierobežotu iedarbību. Dažas ķīmiskās vielas šķiet netoksiskas, ja tās testē normālos apstākļos, taču mēs vēl nezinām hroniskas, zemas iedarbības sekas gadu desmitiem vai attīstības sākumā.

Fransisko Kvintana, PhD, pētnieks no Brigamas Annas Romnijas Neiroloģisko slimību centra.

Avots:

Brigama un sieviešu slimnīca

Atsauce:

Sanmarko, L.M. u.c. (2022) Vides faktoru identificēšana, kas veicina zarnu iekaisumu. Daba. doi.org/10.1038/s41586-022-05308-6.

.