Verschillende onderzoeksplatforms identificeren chemische middelen uit de omgeving die darmontstekingen bevorderen

Verschillende onderzoeksplatforms identificeren chemische middelen uit de omgeving die darmontstekingen bevorderen

Inflammatoire darmziekte (IBD), een aandoening die wordt gekenmerkt door chronische gastro-intestinale ontstekingen, komt steeds vaker voor in ontwikkelde landen. Hoewel onderzoekers ongeveer 200 genetische markers hebben geïdentificeerd die verband houden met de ziekte, is er beperkte kennis over de specifieke omgevingsfactoren die het risico en de ernst van IBD beïnvloeden. Een nieuwe studie door onderzoekers van Brigham and Women's Hospital, een van de oprichters van het Mass General Brigham Health System, maakt gebruik van meerdere onderzoeksplatforms om systematisch chemische stoffen uit de omgeving te identificeren die gastro-intestinale ontstekingen beïnvloeden. Hun bevindingen, gepubliceerd in Nature, identificeren een veelgebruikt herbicide, propyzamide, dat ontstekingen in de dunne en dikke darm kan verhogen.

"Het is bekend dat omgevingsfactoren net zo belangrijk zijn als genetische factoren bij het beïnvloeden van auto-immuun- en ontstekingsziekten, maar toch ontbreekt het ons aan een methode of platform om systematisch het effect van chemische kandidaten op ontstekingen te identificeren", zegt corresponderende auteur Francisco Quintana, PhD, een onderzoeker in het Brigham's Ann Romney Center for Neurologic Diseases, wiens laboratorium eerder omgevingsdeterminanten van neurodegeneratie heeft bestudeerd. "Onze methodologie heeft ons in staat gesteld een chemische stof te identificeren die een van de natuurlijke 'remmen' van het lichaam op ontstekingen verstoort. Deze methode kan worden gebruikt om nieuwe chemische kandidaten voor epidemiologische studies te identificeren, evenals nieuwe mechanismen die auto-immuunreacties reguleren. Bovendien kan dit platform ook worden gebruikt voor het screenen en ontwerpen van therapeutische ontstekingsremmende medicijnen. "

De onderzoekers voerden hun werk uit door IBD-geneticadatabases te integreren met een grote database van het Environmental Protection Agency, ToxCast, die biochemische gegevens bevat over consumenten-, industriële en landbouwproducten. Ze identificeerden chemicaliën waarvan werd verwacht dat ze ontstekingsroutes zouden moduleren en gebruikten vervolgens een nieuw zebravis-IBD-model om deze verbindingen te testen en te bepalen of ze de darmontsteking verbeteren, verergeren of niet beïnvloeden. Vervolgens gebruikten de onderzoekers een machine learning-algoritme dat was getraind op de bestudeerde verbindingen om aanvullende chemicaliën in de ToxCast-database te identificeren die waarschijnlijk ontstekingen bevorderen. Uit de top 20 kandidaten, waarvan er 11 in de landbouw worden gebruikt, besloten de onderzoekers propyzamide, dat veel wordt gebruikt op sportvelden en in de groente- en fruitteelt, verder te onderzoeken om onkruid te bestrijden.

In daaropvolgende celkweek-, zebravis- en muisstudies toonden de onderzoekers aan dat propyzamide de arylkoolwaterstofreceptor (AHR) verstoort, een transcriptiefactor waarvan Quintana voor het eerst in 2008 meldde dat deze betrokken is bij de immuunregulatie. In deze studie ontdekten onderzoekers dat AHR de darmhomeostase handhaaft door een tweede, pro-inflammatoire signaalroute te onderdrukken (de NF-κB-C/EBPβ-aangedreven respons). Er is eerder aangetoond dat C/EBPβ genetisch gekoppeld is aan IBD. Deze studie beschrijft echter het specifieke mechanisme waardoor de genetische biomarker tot verhoogde darmontstekingen leidt.

De onderzoekers werken momenteel aan de ontwikkeling van nanodeeltjes en probiotica die zich kunnen richten op de ontstekingsroute die zij hebben geïdentificeerd. Met name de Amerikaanse Food and Drug Administration heeft onlangs een plaatselijke crème voor psoriasis goedgekeurd, Tapinarof genaamd, die werkt door de ontstekingsremmende AHR-route te activeren, wat de mogelijkheid vergroot dat een soortgelijk medicijn voor IBD zou kunnen worden ontwikkeld door gebruik te maken van dit mechanisme. Activering van de AHR-signaalroute zou ook relevant kunnen zijn voor de behandeling van andere auto-immuunziekten zoals multiple sclerose en type 1 diabetes, die worden gemedieerd door vergelijkbare immuuncellen (T-cellen) die worden gecontroleerd door de pro-inflammatoire NF-KB-C/EBPβ-reactie.

De anti-inflammatoire AHR-route die we hebben geïdentificeerd zou kunnen worden versterkt om de ziekte te verlichten, en in de toekomst kunnen we ook aanvullende manieren onderzoeken om de pro-inflammatoire NF-κB-C/EBPβ-reactie te deactiveren. Naarmate we meer te weten komen over de omgevingsfactoren die kunnen bijdragen aan ziekten, kunnen we op staats- en nationaal niveau strategieën ontwikkelen om de blootstelling te beperken. Sommige chemicaliën lijken niet giftig als ze onder normale omstandigheden worden getest, maar we kennen nog niet de effecten van chronische, lage blootstelling gedurende tientallen jaren of in het begin van de ontwikkeling.”

Francisco Quintana, PhD, onderzoeker, Brigham's Ann Romney Centrum voor Neurologische Ziekten.

Bron:

Brigham en Vrouwenziekenhuis

Referentie:

Sanmarco, L.M., et al. (2022) Identificatie van omgevingsfactoren die darmontstekingen bevorderen. Natuur. doi.org/10.1038/s41586-022-05308-6.

.