Flere forskningsplattformer identifiserer miljøkjemiske midler som fremmer tarmbetennelse

Flere forskningsplattformer identifiserer miljøkjemiske midler som fremmer tarmbetennelse

Inflammatorisk tarmsykdom (IBD), en tilstand preget av kronisk gastrointestinal betennelse, blir stadig mer vanlig i utviklede land. Mens forskere har identifisert rundt 200 genetiske markører assosiert med sykdommen, er det begrenset kunnskap om de spesifikke miljøfaktorene som påvirker risikoen og alvorlighetsgraden av IBD. En ny studie utført av forskere ved Brigham and Women's Hospital, et grunnleggende medlem av Mass General Brigham Health System, bruker flere forskningsplattformer for systematisk å identifisere miljøkjemikalier som påvirker gastrointestinal betennelse. Funnene deres, publisert i Nature, identifiserer et mye brukt ugressmiddel, propyzamid, som kan øke betennelsen i tynntarmen og tykktarmen.

"Det er kjent at miljøfaktorer er like viktige som genetiske faktorer for å påvirke autoimmune og inflammatoriske sykdommer, men vi mangler en metode eller plattform for systematisk å identifisere effekten av kjemiske kandidater på betennelse," sa korresponderende forfatter Francisco Quintana, PhD, en forsker ved Brighams Ann Romney Center for Neurologic Diseases, som tidligere har studert nevrogenererte laboratoriedeterminanter. "Vår metodikk tillot oss å identifisere et kjemikalie som forstyrrer en av kroppens naturlige "bremser" på betennelse. Denne metoden kan brukes til å identifisere nye kjemiske kandidater for epidemiologiske studier, så vel som nye mekanismer som regulerer autoimmune responser. I tillegg kan denne plattformen også brukes til å screene og designe terapeutiske anti-inflammatoriske legemidler."

Forskerne utførte arbeidet sitt ved å integrere IBD genetikkdatabaser med en stor Environmental Protection Agency-database, ToxCast, som inneholder biokjemiske data om forbruker-, industri- og landbruksprodukter. De identifiserte kjemikalier som var forventet å modulere inflammatoriske veier og brukte deretter en ny sebrafisk IBD-modell for å teste disse forbindelsene og bestemme om de forbedrer, forverres eller ikke påvirker tarmbetennelse. Deretter brukte forskerne en maskinlæringsalgoritme trent på de studerte forbindelsene for å identifisere ytterligere kjemikalier i ToxCast-databasen som sannsynligvis fremmer betennelse. Fra de 20 beste kandidatene, hvorav 11 brukes i landbruket, bestemte forskerne seg for å studere propyzamid videre, som ofte brukes på idrettsbaner og i frukt- og grønnsaksdyrking for å bekjempe ugress.

I påfølgende studier av cellekultur, sebrafisk og mus, viste forskerne at propyzamid forstyrrer arylhydrokarbonreseptoren (AHR), en transkripsjonsfaktor som Quintana først rapporterte i 2008 for å være involvert i immunregulering. I denne studien fant forskerne at AHR opprettholder intestinal homeostase ved å undertrykke en andre, pro-inflammatorisk signalvei (den NF-κB-C/EBPβ-drevne responsen). C/EBPβ har tidligere vist seg å være genetisk knyttet til IBD. Imidlertid beskriver denne studien den spesifikke mekanismen som den genetiske biomarkøren fører til økt tarmbetennelse.

Forskerne jobber for tiden med å utvikle nanopartikler og probiotika som kan målrette den inflammatoriske veien de har identifisert. Spesielt har U.S. Food and Drug Administration nylig godkjent en aktuell krem ​​for psoriasis kalt Tapinarof som virker ved å aktivere den antiinflammatoriske AHR-veien, noe som øker muligheten for at et lignende medikament for IBD kan utvikles ved å utnytte denne mekanismen. Aktivering av AHR-signalveien kan også være relevant for behandling av andre autoimmune sykdommer som multippel sklerose og type 1 diabetes, som formidles av lignende immunceller (T-celler) kontrollert av den pro-inflammatoriske NF-κB-C/EBPβ-responsen.

Den antiinflammatoriske AHR-veien vi identifiserte kan styrkes for å lindre sykdom, og i fremtiden kan vi også utforske flere måter å deaktivere den pro-inflammatoriske NF-κB-C/EBPβ-responsen. Etter hvert som vi lærer mer om miljøfaktorene som kan bidra til sykdom, kan vi utvikle strategier på statlig og nasjonalt nivå for å begrense eksponeringen. Noen kjemikalier ser ut til å være ikke-giftige når de testes under normale forhold, men vi vet ennå ikke effekten av kronisk, lavt nivå eksponering over tiår eller tidlig i utviklingen."

Francisco Quintana, PhD, forsker, Brighams Ann Romney Center for Neurologic Diseases.

Kilde:

Brigham and Women's Hospital

Referanse:

Sanmarco, L.M., et al. (2022) Identifikasjon av miljøfaktorer som fremmer tarmbetennelse. Natur. doi.org/10.1038/s41586-022-05308-6.

.