Várias plataformas de investigação estão a identificar agentes químicos ambientais que promovem a inflamação intestinal

Várias plataformas de investigação estão a identificar agentes químicos ambientais que promovem a inflamação intestinal

A doença inflamatória intestinal (DII), uma condição caracterizada por inflamação gastrointestinal crónica, está a tornar-se cada vez mais comum nos países desenvolvidos. Embora os investigadores tenham identificado cerca de 200 marcadores genéticos associados à doença, o conhecimento sobre os factores ambientais específicos que influenciam o risco e a gravidade da DII é limitado. Um novo estudo realizado por investigadores do Brigham and Women's Hospital, membro fundador do Mass General Brigham Health System, utiliza múltiplas plataformas de investigação para identificar sistematicamente produtos químicos ambientais que influenciam a inflamação gastrointestinal. Suas descobertas, publicadas na Nature, identificam um herbicida amplamente utilizado, a propizamida, que pode aumentar a inflamação nos intestinos delgado e grosso.

“Sabe-se que os factores ambientais são tão importantes como os factores genéticos na influência das doenças autoimunes e inflamatórias, mas falta-nos um método ou plataforma para identificar sistematicamente o efeito dos candidatos químicos na inflamação”, disse o autor correspondente Francisco Quintana, PhD, investigador do Centro Ann Romney para Doenças Neurológicas de Brigham, cujo laboratório já estudou anteriormente os determinantes ambientais da neurodegeneração. "Nossa metodologia nos permitiu identificar uma substância química que interrompe um dos "freios" naturais do corpo na inflamação. Este método pode ser usado para identificar novos candidatos químicos para estudos epidemiológicos, bem como novos mecanismos que regulam as respostas autoimunes. Além disso, esta plataforma também pode ser usada para rastrear e projetar medicamentos anti-inflamatórios terapêuticos."

Os pesquisadores conduziram seu trabalho integrando bancos de dados genéticos do IBD com um grande banco de dados da Agência de Proteção Ambiental, ToxCast, que contém dados bioquímicos sobre produtos de consumo, industriais e agrícolas. Eles identificaram produtos químicos que deveriam modular as vias inflamatórias e, em seguida, usaram um novo modelo de DII do peixe-zebra para testar esses compostos e determinar se eles melhoram, pioram ou não afetam a inflamação intestinal. Em seguida, os pesquisadores usaram um algoritmo de aprendizado de máquina treinado nos compostos estudados para identificar produtos químicos adicionais no banco de dados ToxCast que provavelmente promovem a inflamação. Dos 20 principais candidatos, 11 dos quais são utilizados na agricultura, os investigadores decidiram aprofundar os estudos sobre a propizamida, que é frequentemente utilizada em campos desportivos e no cultivo de frutas e vegetais para controlar ervas daninhas.

Em estudos subsequentes de cultura de células, peixes-zebra e ratos, os investigadores mostraram que a propizamida perturba o receptor de arilo hidrocarboneto (AHR), um factor de transcrição que Quintana relatou pela primeira vez em 2008 como estando envolvido na regulação imunitária. Neste estudo, os pesquisadores descobriram que a AHR mantém a homeostase intestinal suprimindo uma segunda via de sinalização pró-inflamatória (a resposta orientada por NF-κB-C/EBPβ). Foi demonstrado anteriormente que C/EBPβ está geneticamente ligado à DII. No entanto, este estudo descreve o mecanismo específico pelo qual o biomarcador genético leva ao aumento da inflamação intestinal.

Os pesquisadores estão atualmente trabalhando no desenvolvimento de nanopartículas e probióticos que possam atingir a via inflamatória que identificaram. Notavelmente, a Food and Drug Administration dos EUA aprovou recentemente um creme tópico para a psoríase chamado Tapinarof, que funciona ativando a via anti-inflamatória AHR, levantando a possibilidade de que um medicamento semelhante para a DII possa ser desenvolvido aproveitando este mecanismo. A ativação da via de sinalização AHR também pode ser relevante para o tratamento de outras doenças autoimunes, como esclerose múltipla e diabetes tipo 1, que são mediadas por células imunes semelhantes (células T) controladas pela resposta pró-inflamatória NF-κB-C/EBPβ.

A via antiinflamatória da AHR que identificamos poderia ser fortalecida para aliviar a doença e, no futuro, também poderemos explorar formas adicionais de desativar a resposta pró-inflamatória do NF-κB-C/EBPβ. À medida que aprendemos mais sobre os factores ambientais que podem contribuir para as doenças, podemos desenvolver estratégias a nível estatal e nacional para limitar a exposição. Alguns produtos químicos parecem não ser tóxicos quando testados em condições normais, mas ainda não conhecemos os efeitos da exposição crónica e de baixo nível ao longo de décadas ou no início do desenvolvimento.”

Francisco Quintana, PhD, pesquisador do Centro Ann Romney de Doenças Neurológicas de Brigham.

Fonte:

Hospital Brigham e da Mulher

Referência:

Sanmarco, L.M., et al. (2022) Identificação de fatores ambientais que promovem a inflamação intestinal. Natureza. doi.org/10.1038/s41586-022-05308-6.

.