Mai multe platforme de cercetare identifică agenți chimici de mediu care promovează inflamația intestinală

Mai multe platforme de cercetare identifică agenți chimici de mediu care promovează inflamația intestinală

Boala inflamatorie intestinală (IBD), o afecțiune caracterizată prin inflamație gastrointestinală cronică, devine din ce în ce mai frecventă în țările dezvoltate. În timp ce cercetătorii au identificat aproximativ 200 de markeri genetici asociați cu boala, există cunoștințe limitate despre factorii de mediu specifici care influențează riscul și severitatea IBD. Un nou studiu realizat de cercetătorii de la Brigham and Women's Hospital, un membru fondator al Mass General Brigham Health System, utilizează mai multe platforme de cercetare pentru a identifica în mod sistematic substanțele chimice de mediu care influențează inflamația gastrointestinală. Descoperirile lor, publicate în Nature, identifică un erbicid utilizat pe scară largă, propizamida, care poate crește inflamația la nivelul intestinului subțire și gros.

„Se știe că factorii de mediu sunt la fel de importanți ca și factorii genetici în influențarea bolilor autoimune și inflamatorii, dar ne lipsește o metodă sau o platformă pentru a identifica în mod sistematic efectul candidaților chimici asupra inflamației”, a spus autorul corespondent Francisco Quintana, dr., cercetător la Centrul Brigham Ann Romney pentru Boli Neurologice, al cărui laborator a studiat anterior determinanții neurodegenerațiilor de mediu. "Metodologia noastră ne-a permis să identificăm o substanță chimică care perturbă una dintre „frânele” naturale ale organismului asupra inflamației. Această metodă poate fi utilizată pentru a identifica noi candidați chimici pentru studii epidemiologice, precum și mecanisme noi care reglează răspunsurile autoimune. În plus, această platformă poate fi utilizată și pentru a screening și a proiecta medicamente antiinflamatoare terapeutice."

Cercetătorii și-au desfășurat munca prin integrarea bazelor de date genetice IBD cu o mare bază de date a Agenției pentru Protecția Mediului, ToxCast, care conține date biochimice despre produse de consum, industriale și agricole. Ei au identificat substanțe chimice despre care se aștepta să moduleze căile inflamatorii și apoi au folosit un nou model IBD de pește zebra pentru a testa acești compuși și pentru a determina dacă îmbunătățesc, se agravează sau nu afectează inflamația intestinală. Apoi, cercetătorii au folosit un algoritm de învățare automată antrenat pe compușii studiați pentru a identifica substanțe chimice suplimentare din baza de date ToxCast care probabil favorizează inflamația. Din primii 20 de candidați, dintre care 11 sunt utilizați în agricultură, cercetătorii au decis să studieze în continuare propizamida, care este adesea folosită pe terenurile de sport și în cultivarea fructelor și legumelor pentru combaterea buruienilor.

În studiile ulterioare pe culturi de celule, pești zebră și șoareci, cercetătorii au arătat că propizamida perturbă receptorul de hidrocarburi arii (AHR), un factor de transcripție despre care Quintana a raportat pentru prima dată în 2008 că este implicat în reglarea imunității. În acest studiu, cercetătorii au descoperit că AHR menține homeostazia intestinală prin suprimarea unei a doua căi de semnalizare proinflamatoare (răspunsul condus de NF-κB-C/EBPβ). S-a demonstrat anterior că C/EBPβ este legat genetic de IBD. Cu toate acestea, acest studiu descrie mecanismul specific prin care biomarkerul genetic duce la creșterea inflamației intestinale.

Cercetătorii lucrează în prezent la dezvoltarea de nanoparticule și probiotice care pot viza calea inflamatorie pe care au identificat-o. În special, U.S. Food and Drug Administration a aprobat recent o cremă topică pentru psoriazis numită Tapinarof care funcționează prin activarea căii antiinflamatorii AHR, crescând posibilitatea ca un medicament similar pentru IBD să poată fi dezvoltat profitând de acest mecanism. Activarea căii de semnalizare AHR ar putea fi, de asemenea, relevantă pentru tratamentul altor boli autoimune, cum ar fi scleroza multiplă și diabetul de tip 1, care sunt mediate de celule imune similare (celule T) controlate de răspunsul pro-inflamator NF-κB-C/EBPβ.

Calea antiinflamatoare AHR pe care am identificat-o ar putea fi consolidată pentru a atenua boala și, în viitor, putem explora, de asemenea, modalități suplimentare de a dezactiva răspunsul pro-inflamator NF-κB-C/EBPβ. Pe măsură ce aflăm mai multe despre factorii de mediu care pot contribui la îmbolnăvire, putem dezvolta strategii la nivel de stat și național pentru a limita expunerea. Unele substanțe chimice par a fi netoxice atunci când sunt testate în condiții normale, dar încă nu cunoaștem efectele expunerii cronice, la nivel scăzut de-a lungul deceniilor sau la începutul dezvoltării.”

Francisco Quintana, dr., cercetător, Centrul Brigham Ann Romney pentru Boli Neurologice.

Sursă:

Brigham and Women's Hospital

Referinţă:

Sanmarco, L.M., et al. (2022) Identificarea factorilor de mediu care promovează inflamația intestinală. Natură. doi.org/10.1038/s41586-022-05308-6.

.