Niekoľko výskumných platforiem identifikuje chemické látky v životnom prostredí, ktoré podporujú zápal čriev

Niekoľko výskumných platforiem identifikuje chemické látky v životnom prostredí, ktoré podporujú zápal čriev

Zápalové ochorenie čriev (IBD), stav charakterizovaný chronickým gastrointestinálnym zápalom, sa v rozvinutých krajinách stáva čoraz bežnejším. Zatiaľ čo výskumníci identifikovali asi 200 genetických markerov spojených s ochorením, existujú obmedzené poznatky o špecifických faktoroch prostredia, ktoré ovplyvňujú riziko a závažnosť IBD. Nová štúdia výskumníkov z Brigham and Women's Hospital, zakladajúceho člena Mass General Brigham Health System, využíva viaceré výskumné platformy na systematickú identifikáciu environmentálnych chemikálií, ktoré ovplyvňujú gastrointestinálny zápal. Ich zistenia, publikované v Nature, identifikujú široko používaný herbicíd, propyzamid, ktorý môže zvýšiť zápal v tenkom a hrubom čreve.

"Je známe, že environmentálne faktory sú rovnako dôležité ako genetické faktory pri ovplyvňovaní autoimunitných a zápalových ochorení, chýba nám však metóda alebo platforma na systematickú identifikáciu účinku chemických kandidátov na zápal," povedal zodpovedajúci autor Francisco Quintana, PhD, výskumník z Brigham's Ann Romney Center for Neurological Diseases, ktorého laboratórium predtým študovalo environmentálne determinanty neurodegenerácie. "Naša metodológia nám umožnila identifikovať chemikáliu, ktorá narúša jednu z prirodzených "brzd" tela pri zápale. Túto metódu možno použiť na identifikáciu nových chemických kandidátov na epidemiologické štúdie, ako aj nových mechanizmov, ktoré regulujú autoimunitné reakcie. Okrem toho možno túto platformu použiť aj na skríning a navrhovanie terapeutických protizápalových liekov."

Výskumníci vykonali svoju prácu integráciou IBD genetických databáz s veľkou databázou Environmental Protection Agency, ToxCast, ktorá obsahuje biochemické údaje o spotrebiteľských, priemyselných a poľnohospodárskych produktoch. Identifikovali chemikálie, od ktorých sa očakávalo, že budú modulovať zápalové dráhy, a potom použili nový model IBD zebrafish na testovanie týchto zlúčenín a určenie, či sa zlepšujú, zhoršujú alebo neovplyvňujú črevný zápal. Ďalej výskumníci použili algoritmus strojového učenia vyškolený na študovaných zlúčeninách na identifikáciu ďalších chemikálií v databáze ToxCast, ktoré pravdepodobne podporujú zápal. Z 20 najlepších kandidátov, z ktorých 11 sa používa v poľnohospodárstve, sa vedci rozhodli ďalej študovať propyzamid, ktorý sa často používa na športových ihriskách a pri pestovaní ovocia a zeleniny na ničenie buriny.

V následných štúdiách bunkových kultúr, zebričiek a myší výskumníci ukázali, že propyzamid narúša arylový uhľovodíkový receptor (AHR), transkripčný faktor, o ktorom Quintana prvýkrát uviedol v roku 2008, že sa podieľa na regulácii imunity. V tejto štúdii vedci zistili, že AHR udržiava črevnú homeostázu potlačením druhej, prozápalovej signálnej dráhy (reakcia riadená NF-κB-C/EBPβ). Predtým sa ukázalo, že C/EBPp je geneticky spojený s IBD. Táto štúdia však popisuje špecifický mechanizmus, ktorým genetický biomarker vedie k zvýšenému zápalu čriev.

Vedci v súčasnosti pracujú na vývoji nanočastíc a probiotík, ktoré dokážu zacieliť na zápalovú dráhu, ktorú identifikovali. Najmä americký Úrad pre potraviny a liečivá nedávno schválil lokálny krém na psoriázu s názvom Tapinarof, ktorý funguje tak, že aktivuje protizápalovú dráhu AHR, čím sa zvyšuje možnosť, že by sa s využitím tohto mechanizmu mohol vyvinúť podobný liek na IBD. Aktivácia AHR signálnej dráhy by mohla byť relevantná aj pri liečbe iných autoimunitných ochorení, ako je roztrúsená skleróza a diabetes typu 1, ktoré sú sprostredkované podobnými imunitnými bunkami (T bunkami) kontrolovanými prozápalovou odpoveďou NF-κB-C/EBPβ.

Protizápalová dráha AHR, ktorú sme identifikovali, by sa mohla posilniť na zmiernenie ochorenia a v budúcnosti môžeme tiež preskúmať ďalšie spôsoby deaktivácie prozápalovej odpovede NF-κB-C/EBPβ. Keď sa dozvieme viac o environmentálnych faktoroch, ktoré môžu prispieť k chorobe, môžeme na štátnej a národnej úrovni vyvinúť stratégie na obmedzenie vystavenia. Niektoré chemikálie sa zdajú byť netoxické, keď sa testujú za normálnych podmienok, ale zatiaľ nepoznáme účinky chronickej expozície na nízkej úrovni počas desaťročí alebo na začiatku vývoja.

Francisco Quintana, PhD, výskumník, Brigham's Ann Romney Center for Neurological Diseases.

Zdroj:

Brigham a ženská nemocnica

Referencia:

Sanmarco, L.M., a kol. (2022) Identifikácia environmentálnych faktorov, ktoré podporujú črevný zápal. Príroda. doi.org/10.1038/s41586-022-05308-6.

.