Več raziskovalnih platform identificira okoljske kemične dejavnike, ki spodbujajo vnetje črevesja

Več raziskovalnih platform identificira okoljske kemične dejavnike, ki spodbujajo vnetje črevesja

Vnetna črevesna bolezen (KVČB), stanje, za katero je značilno kronično vnetje prebavil, postaja vse pogostejša v razvitih državah. Čeprav so raziskovalci identificirali približno 200 genetskih označevalcev, povezanih z boleznijo, je malo znanja o specifičnih okoljskih dejavnikih, ki vplivajo na tveganje in resnost KVČB. Nova študija raziskovalcev iz Brigham and Women's Hospital, ustanovnega člana zdravstvenega sistema Mass General Brigham, uporablja več raziskovalnih platform za sistematično prepoznavanje okoljskih kemikalij, ki vplivajo na vnetje prebavil. Njihove ugotovitve, objavljene v Nature, identificirajo široko uporabljen herbicid, propyzamid, ki lahko poveča vnetje v tankem in debelem črevesu.

"Znano je, da so okoljski dejavniki enako pomembni kot genetski dejavniki pri vplivanju na avtoimunske in vnetne bolezni, vendar nimamo metode ali platforme za sistematično prepoznavanje učinka kandidatov za kemikalije na vnetje," je dejal dr. "Naša metodologija nam je omogočila identifikacijo kemikalije, ki moti eno od telesnih naravnih "zavor" pri vnetju. To metodo lahko uporabimo za identifikacijo novih kemičnih kandidatov za epidemiološke študije kot tudi nove mehanizme, ki uravnavajo avtoimunske odzive. Poleg tega se lahko ta platforma uporablja tudi za pregledovanje in načrtovanje terapevtskih protivnetnih zdravil."

Raziskovalci so svoje delo opravili z integracijo genetskih baz podatkov KVČB z veliko bazo podatkov Agencije za varstvo okolja ToxCast, ki vsebuje biokemične podatke o potrošniških, industrijskih in kmetijskih proizvodih. Identificirali so kemikalije, za katere se je pričakovalo, da bodo modulirale vnetne poti, nato pa uporabili nov model KVČB cebrice, da bi testirali te spojine in ugotovili, ali izboljšajo, poslabšajo ali ne vplivajo na vnetje črevesja. Nato so raziskovalci uporabili algoritem strojnega učenja, usposobljen za preučevane spojine, da bi identificirali dodatne kemikalije v zbirki podatkov ToxCast, ki verjetno spodbujajo vnetje. Izmed 20 najboljših kandidatov, od katerih se jih 11 uporablja v kmetijstvu, so se raziskovalci odločili nadalje preučevati propyzamid, ki se pogosto uporablja na športnih igriščih ter pri gojenju sadja in zelenjave za zatiranje plevela.

V kasnejših študijah celične kulture, rib cebrice in miši so raziskovalci pokazali, da propyzamid moti arilni ogljikovodikov receptor (AHR), transkripcijski faktor, za katerega je Quintana leta 2008 prvič poročal, da sodeluje pri imunski regulaciji. V tej študiji so raziskovalci ugotovili, da AHR vzdržuje črevesno homeostazo z zaviranjem druge, provnetne signalne poti (odziv, ki ga poganja NF-κB-C/EBPβ). Prej je bilo dokazano, da je C/EBPβ genetsko povezan s KVČB. Vendar pa ta študija opisuje poseben mehanizem, s katerim genetski biomarker povzroči povečano črevesno vnetje.

Raziskovalci trenutno delajo na razvoju nanodelcev in probiotikov, ki lahko ciljajo na vnetno pot, ki so jo identificirali. Zlasti ameriška uprava za hrano in zdravila je nedavno odobrila lokalno kremo za luskavico, imenovano Tapinarof, ki deluje tako, da aktivira protivnetno pot AHR, kar povečuje možnost, da bi bilo mogoče razviti podobno zdravilo za KVČB, ki bi izkoristilo ta mehanizem. Aktivacija signalne poti AHR bi lahko bila pomembna tudi za zdravljenje drugih avtoimunskih bolezni, kot sta multipla skleroza in sladkorna bolezen tipa 1, ki jih posredujejo podobne imunske celice (celice T), ki jih nadzira provnetni odziv NF-κB-C/EBPβ.

Protivnetno pot AHR, ki smo jo identificirali, bi lahko okrepili za lajšanje bolezni, v prihodnosti pa bomo morda raziskali tudi dodatne načine za deaktivacijo provnetnega odziva NF-κB-C/EBPβ. Ko izvemo več o okoljskih dejavnikih, ki lahko prispevajo k boleznim, lahko razvijemo strategije na državni in nacionalni ravni za omejitev izpostavljenosti. Zdi se, da nekatere kemikalije niso strupene, če jih testiramo v normalnih pogojih, vendar še ne poznamo učinkov kronične, nizke izpostavljenosti v desetletjih ali na začetku razvoja.«

Francisco Quintana, doktor znanosti, raziskovalec, Brigham's Ann Romney Center za nevrološke bolezni.

Vir:

Brigham and Women's Hospital

Referenca:

Sanmarco, L.M., et al. (2022) Identifikacija okoljskih dejavnikov, ki spodbujajo črevesno vnetje. Narava. doi.org/10.1038/s41586-022-05308-6.

.