Flera forskningsplattformar identifierar miljökemiska medel som främjar tarminflammation

Flera forskningsplattformar identifierar miljökemiska medel som främjar tarminflammation

Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), ett tillstånd som kännetecknas av kronisk gastrointestinal inflammation, blir allt vanligare i utvecklade länder. Medan forskare har identifierat cirka 200 genetiska markörer förknippade med sjukdomen, finns det begränsad kunskap om de specifika miljöfaktorer som påverkar risken och svårighetsgraden av IBD. En ny studie av forskare vid Brigham and Women's Hospital, en av grundarna av Mass General Brigham Health System, använder flera forskningsplattformar för att systematiskt identifiera miljökemikalier som påverkar gastrointestinal inflammation. Deras resultat, publicerade i Nature, identifierar en allmänt använd herbicid, propyzamid, som kan öka inflammation i tunn- och tjocktarmen.

"Det är känt att miljöfaktorer är lika viktiga som genetiska faktorer för att påverka autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar, men vi saknar en metod eller plattform för att systematiskt identifiera effekten av kemiska kandidater på inflammation", säger motsvarande författare Francisco Quintana, PhD, forskare vid Brighams Ann Romney Center for Neurologic Diseases, som tidigare har studerat neurogenererade laboratoriedeterminanter. "Vår metodik gjorde det möjligt för oss att identifiera en kemikalie som stör en av kroppens naturliga "bromsar" vid inflammation. Den här metoden kan användas för att identifiera nya kemiska kandidater för epidemiologiska studier såväl som nya mekanismer som reglerar autoimmuna reaktioner. Dessutom kan denna plattform också användas för att screena och designa terapeutiska antiinflammatoriska läkemedel."

Forskarna utförde sitt arbete genom att integrera IBD-genetikdatabaser med en stor databas från Environmental Protection Agency, ToxCast, som innehåller biokemiska data om konsument-, industri- och jordbruksprodukter. De identifierade kemikalier som förväntades modulera inflammatoriska vägar och använde sedan en ny IBD-modell för zebrafisk för att testa dessa föreningar och avgöra om de förbättrar, förvärrar eller inte påverkar tarminflammation. Därefter använde forskarna en maskininlärningsalgoritm utbildad på de studerade föreningarna för att identifiera ytterligare kemikalier i ToxCast-databasen som sannolikt främjar inflammation. Av de 20 bästa kandidaterna, varav 11 används inom jordbruket, bestämde sig forskarna för att ytterligare studera propyzamid, som ofta används på idrottsplaner och i frukt- och grönsaksodlingar för att bekämpa ogräs.

I efterföljande studier av cellodling, zebrafisk och mus visade forskarna att propyzamid stör arylkolvätereceptorn (AHR), en transkriptionsfaktor som Quintana först rapporterade 2008 vara involverad i immunreglering. I denna studie fann forskare att AHR upprätthåller tarmhomeostas genom att undertrycka en andra, pro-inflammatorisk signalväg (det NF-KB-C/EBPβ-drivna svaret). C/EBPβ har tidigare visat sig vara genetiskt kopplad till IBD. Denna studie beskriver dock den specifika mekanismen genom vilken den genetiska biomarkören leder till ökad tarminflammation.

Forskarna arbetar för närvarande med att utveckla nanopartiklar och probiotika som kan rikta in sig på den inflammatoriska väg de har identifierat. Särskilt godkände U.S. Food and Drug Administration nyligen en aktuell kräm för psoriasis som heter Tapinarof som fungerar genom att aktivera den antiinflammatoriska AHR-vägen, vilket ökar möjligheten att ett liknande läkemedel mot IBD kan utvecklas med fördel av denna mekanism. Aktivering av AHR-signalvägen kan också vara relevant för behandling av andra autoimmuna sjukdomar som multipel skleros och typ 1-diabetes, vilka medieras av liknande immunceller (T-celler) som kontrolleras av det pro-inflammatoriska NF-kB-C/EBPβ-svaret.

Den antiinflammatoriska AHR-vägen vi identifierade skulle kunna stärkas för att lindra sjukdom, och i framtiden kan vi också utforska ytterligare sätt att inaktivera det pro-inflammatoriska NF-KB-C/EBPβ-svaret. När vi lär oss mer om de miljöfaktorer som kan bidra till sjukdomar kan vi utveckla strategier på statlig och nationell nivå för att begränsa exponeringen. Vissa kemikalier verkar vara giftfria när de testas under normala förhållanden, men vi känner ännu inte till effekterna av kronisk, låg exponering under decennier eller tidigt i utvecklingen."

Francisco Quintana, PhD, forskare, Brighams Ann Romney Center for Neurologic Diseases.

Källa:

Brigham and Women's Hospital

Hänvisning:

Sanmarco, L.M., et al. (2022) Identifiering av miljöfaktorer som främjar tarminflammation. Natur. doi.org/10.1038/s41586-022-05308-6.

.