多个研究平台正在识别促进肠道炎症的环境化学物质

多个研究平台正在识别促进肠道炎症的环境化学物质

炎症性肠病（IBD）是一种以慢性胃肠道炎症为特征的疾病，在发达国家越来越常见。 虽然研究人员已鉴定出约 200 个与该疾病相关的遗传标记，但对影响 IBD 风险和严重程度的特定环境因素知之甚少。 麻省总医院布莱根健康系统创始成员布莱根妇女医院的研究人员进行的一项新研究，利用多个研究平台系统地识别影响胃肠道炎症的环境化学物质。 他们的研究结果发表在《自然》杂志上，发现了一种广泛使用的除草剂丙吡酰胺，它可以增加小肠和大肠的炎症。

“众所周知，环境因素在影响自身免疫和炎症性疾病方面与遗传因素一样重要，但我们缺乏一种方法或平台来系统地识别候选化学物质对炎症的影响，”通讯作者弗朗西斯科·金塔纳博士说，他是布里格姆安·罗姆尼神经疾病中心的研究员，他的实验室此前曾研究过神经退行性变的环境决定因素。 “我们的方法使我们能够识别出一种化学物质，它可以破坏人体对炎症的自然“刹车”。这种方法可用于识别流行病学研究的新候选化学物质以及调节自身免疫反应的新机制。此外，该平台还可用于筛选和设计治疗性抗炎药物。”

研究人员通过将 IBD 遗传学数据库与大型环境保护局数据库 ToxCast 集成来开展工作，该数据库包含消费者、工业和农业产品的生化数据。 他们确定了有望调节炎症途径的化学物质，然后使用新型斑马鱼 IBD 模型来测试这些化合物，并确定它们是否改善、恶化或不影响肠道炎症。 接下来，研究人员使用机器学习算法对所研究的化合物进行训练，以识别 ToxCast 数据库中可能促进炎症的其他化学物质。 从前 20 种候选药物中，其中 11 种用于农业，研究人员决定进一步研究丙吡酰胺，这种药物经常用于运动场以及水果和蔬菜种植中以控制杂草。

在随后的细胞培养、斑马鱼和小鼠研究中，研究人员表明，propyzamide 会破坏芳基碳氢化合物受体 (AHR)，这是 Quintana 于 2008 年首次报道的参与免疫调节的转录因子。 在这项研究中，研究人员发现 AHR 通过抑制第二条促炎信号通路（NF-κB-C/EBPβ 驱动的反应）来维持肠道稳态。 C/EBPβ 先前已被证明与 IBD 有遗传关联。然而，这项研究描述了遗传生物标志物导致肠道炎症增加的具体机制。

研究人员目前正在开发纳米颗粒和益生菌，以针对他们已确定的炎症途径。 值得注意的是，美国食品和药物管理局最近批准了一种名为 Tapinarof 的牛皮癣外用乳膏，它通过激活抗炎 AHR 通路发挥作用，这增加了利用这种机制开发类似的 IBD 药物的可能性。 AHR 信号通路的激活也可能与其他自身免疫性疾病的治疗相关，例如多发性硬化症和 1 型糖尿病，这些疾病是由促炎性 NF-κB-C/EBPβ 反应控制的类似免疫细胞（T 细胞）介导的。

我们确定的抗炎 AHR 通路可以得到加强以减轻疾病，未来我们还可能探索其他方法来停用促炎 NF-κB-C/EBPβ 反应。 随着我们更多地了解可能导致疾病的环境因素，我们可以在州和国家层面制定策略来限制接触。 在正常条件下测试时，一些化学物质似乎是无毒的，但我们还不知道几十年来或在开发早期长期、低水平接触的影响。”

Francisco Quintana 博士，布里格姆安·罗姆尼神经疾病中心研究员。

来源：

布莱根妇女医院

参考：

Sanmarco，L.M.，等人。 (2022) 促进肠道炎症的环境因素的鉴定。 自然。 doi.org/10.1038/s41586-022-05308-6 。

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