دراسة استقلابية للتنظيم الوراثي للفردية البيوكيميائية

دراسة استقلابية للتنظيم الوراثي للفردية البيوكيميائية

وفي دراسة نشرت مؤخرا في العلاج الطبيعي قام الباحثون بفحص منهجي لجينومات ما يقرب من 20 ألف امرأة ورجل فيما يتعلق بأكثر من 900 مستقلب.

Lernen: Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Bildnachweis: PopTika/Shutterstock

تعكس المستقلبات المنتشرة في جسم الإنسان فسيولوجيا الإنسان والتفرد الكيميائي للفرد. لا يتم تنظيم التمثيل الغذائي البشري في العديد من الأمراض، ويتأثر بالعديد من العوامل الغذائية والوراثية والمتعلقة بالأدوية والعوامل المرتبطة بالأمراض. تتوفر مجموعة واسعة من التقنيات الطبية الحيوية عالية الإنتاجية التي تمكن من تقييم العوامل الوراثية التي تؤثر على فسيولوجيا الإنسان؛ ومع ذلك، فإن بيانات التنظيم المشترك لمختلف المستقلبات محدودة.

عن الدراسة

في هذه الدراسة، قام الباحثون بفحص المحددات الجينية للاختلاف في فسيولوجيا الإنسان باستخدام البيانات الأيضية غير المستهدفة.

وقام الفريق بتحليل البنية الجينية لـ 913 مستقلبًا في أكثر من 14000 فرد. تم استخدام البيانات لتحديد أنماط الأيض المتأثرة وراثيا (GIMs)، أو مجموعات من الأيضات المتأثرة بإشارة وراثية مشتركة تبلغ ≥1.0. تم تحليل عينات من دراستين أترابيتين مقرهما المملكة المتحدة: INTERVAL وEPIC-Norfolk. تم قياس المستقلبات بواسطة التحليل اللوني السائل وقياس الطيف الكتلي وتم تصنيفها على أنها مرتبطة بالدهون والأحماض الأمينية والأجانب الحيوية والنيوكليوتيدات والببتيد والكربوهيدرات والعامل المساعد واستقلاب الفيتامينات والطاقة.

تم تصنيف المركبات ذات الهوية الكيميائية غير المؤكدة على أنها مركبات غير مشروحة. تم إجراء نمذجة الانحدار الخطي متعدد المتغيرات للتحليل. تم إجراء قياسات التمثيل الغذائي بين عامي 2015 و2017 لعينات EPIC-نورفولك. تم تقييم مستويات المستقلبات في مجموعتين تضم كل منهما حوالي 6000 عينة. قام الفريق بالتحقق من صحة ارتباطات المستقلب المتغير الحارس الإقليمي من خلال التحليل التلوي لمجموعة الاكتشاف وبيانات مجموعة التحقق من الصحة.

من بين المشاركين في دراسة EPIC-Norfolk، تم تعيين 5698 و5841 فردًا لمجموعتي التحقق من الصحة والاكتشاف، على التوالي. تم إجراء تحليلات التنميط الجيني والتضمين، حيث قام الفريق باحتساب مستويات المستقلبات المتنبأ بها وراثيًا ("درجات المستقلبات") لدى المشاركين في البنك الحيوي في المملكة المتحدة باستخدام درجات وراثية مرجحة، وقدّر ارتباطاتهم بـ 1457 مصطلحًا مرضيًا مصنفًا ("phecodes"). تم إجراء تحليل الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) لكل مستقلب على حدة للعينات. علاوة على ذلك، تم إجراء التحليلات الشرطية، وتحليلات التوطين المشترك، وتحليلات التخصيب للجينات المسببة لـ IEM (أخطاء فطرية في التمثيل الغذائي).

تم تقييم عدم التجانس الأليلي وتم تقييم التنظيم الجيني المشترك للأيضات المختلفة. أجرى الفريق أيضًا تحليلات للنمط الظاهري للمتغيرات الجينية المرتبطة بالأيض، وتم تحديد الارتباطات الأيضية على مستوى الفينوم. تم التحقق من صحة النتائج تقنيًا باستخدام بيانات تسلسل الإكسوم الكامل (WES) من 3,924 عينة دراسة INTERVAL.

كتاب علم الوراثة وعلم الجينوم الإلكتروني

تجميع لأهم المقابلات والمقالات والأخبار من العام الماضي. تنزيل نسخة مجانية

تم تحديد الجينات السببية الأكثر احتمالاً وتم تقييم حداثة الارتباط المتغير بناءً على مقارنة النتائج مع نتائج دراستين أجريتا سابقًا. واستنادًا إلى الارتباطات الجينية التي تم تحديدها والأدبيات العلمية المنسقة يدويًا، تم دحض الجينات المسببة عالية الثقة التي تنظم المستقلبات وتم تقييم أهميتها السريرية لأكثر من 1400 نمط ظاهري.

نتائج

ولوحظ تقارب العروض المظهرية والتمثيل الغذائي للجينات النادرة المسببة لـ IEM مع المتغيرات الجينية للجينات المحددة في عموم السكان. تم تحديد ما مجموعه 423 GIMs، بما في ذلك بشكل أساسي المتغيرات الجينية ≥15 والمستقلبات ≥89. في 62% (ن = 264) من GIMs، تم تعيين جين واحد من أصل 253 جينًا سببيًا محتملاً بناءً على التنقيب المكثف في البيانات. أظهرت GIMs مثل الستيرويد 5α-reductase 2 (SRD5A2) وثنائي هيدروبيريميدين ديهيدروجينيز (DPYD) آثارًا سريرية مهمة.

وارتبط ارتفاع نشاط SRD5A2 بزيادة خطر الإصابة بالصلع لدى الرجال. كانت الارتباطات الوراثية متسقة مع انخفاض نشاط SRD5A2 وانخفاض أندروستيرون وإبي أندروستيرون و3α-أندروستانيديول و3β-أندروستانيديول. وقد لوحظت إشارات وراثية مشتركة بين مستقلبات الأندروجين المختلفة والصلع الذكوري، مع كون rs112881196 هو المتغير السببي. ارتبط موضع desaturase الأحماض الدهنية (FAD) S1 / S2 بالأيضات المشروحة بشكل متكرر.

كان متوسط ​​التباين المظهري المفسر بواسطة المتغيرات المستقلة المشروطة 5.2%، وهو الأعلى بالنسبة لفئات الأحماض الأمينية والطاقة. ارتبطت مستويات مثبط SRD5A المنخفضة بمخاطر اكتئاب أكثر أهمية، مع كون rs62142080 هو المتغير السببي المحتمل. يتضمن المتغير rs72977723 تحلل اليوراسيل، بينما يزيد rs184097503 وrs28933981 من قدرات نقل هرمون الغدة الدرقية. وقد لوحظت GIMs التي تلتقط وظائف جينية متعددة، مثل تلك الخاصة بناقلات SLC7A2 (عائلة الناقل المذاب 7) المرتبطة بمستويات الأرجينين أو اللايسين.

وقد لوحظ إثراء بمقدار 8.0 أضعاف الجينات المسببة لـ IEM بين متغيرات IEM المعينة للجينات المسببة للاضطرابات المرتبطة بالميتوكوندريا والأحماض الأمينية والأحماض الدهنية. وارتبطت مستويات اللوز الفانيليل المنخفضة بانخفاض خطر الإصابة بارتفاع ضغط الدم، حيث كان rs6271 هو المتغير السببي. تم أيضًا تحديد الجينات المسببة لمرض القلب التاجي [PCSK9 (البروتين كونفيرتاز سبتيليسين/كيكسين النوع 9)، SORT1 (سورتيلين 1) وLDLR (مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة)] الضمور البقعي [LIPC (الليباز الكبدي) والبروتين الدهني E (APOE)/البروتين الدهني C (APOC) 1،2،4] مرض كرون مرض [GCKR (منظم الجلوكوكيناز) وFADS2] وأمراض الكلى المزمنة [GATM (Glycinemidinotransferase)].

العلاقة بين المستقلبات والأمراض، على سبيل المثال. ب. تمت ملاحظة مستويات حمض اليوريك في النقرس [نسبة الأرجحية (OR) 2.2]، والأحماض الصفراوية في تحص صفراوي (نسبة الأرجحية 0.6 في حالة الجليكوهيوكولات) والدهون المعقدة في فرط كوليستيرول الدم [نسبة الأرجحية 1.8 في 1-ثنائي هومو-لينولويل-GPC (20:2)]. تم العثور على هومورجينين البلازما ليلعب دورًا رئيسيًا في أمراض أمراض الكلى المزمنة، كما أن 3-ميثيل جلوتاريل كارنيتين يحمي من تطور الأورام الحميدة في القولون.

بشكل عام، سلطت نتائج الدراسة الضوء على المحددات الجينية لاختلاف الأيض البشري وقد توجه تقييمات الارتباط المستقبلية على مستوى الأيض.

مرجع:

• Surendran, P., Stewart, ID, Au Yeung, VPW et al. (2022). Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Naturheilkunde. doi: https://doi.org/10.1038/s41591-022-02046-0 https://www.nature.com/articles/s41591-022-02046-0

.