Metabolomické studium genetické regulace biochemické individuality

Metabolomické studium genetické regulace biochemické individuality

V nedávno publikované studii v Naturopatie Vědci systematicky zkoumali genomy téměř 20 000 žen a mužů s ohledem na >900 metabolitů.

Lernen: Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Bildnachweis: PopTika/Shutterstock

Metabolity cirkulující v lidském těle odrážejí lidskou fyziologii a chemickou jedinečnost jedince. Lidský metabolismus je dysregulován u několika nemocí a je ovlivňován mnoha dietními, genetickými, léky a souvisejícími faktory. K dispozici je široká škála vysoce výkonných biomedicínských technologií, které umožňují hodnocení genetických faktorů ovlivňujících fyziologii člověka; údaje o společné regulaci různých metabolitů jsou však omezené.

O studiu

V této studii výzkumníci zkoumali genetické determinanty variace v lidské fyziologii pomocí necílených metabolomických dat.

Tým analyzoval genetickou architekturu 913 metabolitů u >14 000 jedinců. Data byla použita k definování geneticky ovlivněných metabotypů (GIM) nebo skupin metaboitů ovlivněných společným genetickým signálem ≥1,0. Byly analyzovány vzorky ze dvou kohortových studií ve Spojeném království (UK): INTERVAL a EPIC-Norfolk. Metabolity byly měřeny kapalinovou chromatografií a hmotnostní spektrometrií a klasifikovány ve vztahu k metabolismu lipidů, aminokyselin, xenobiotik, nukleotidů, peptidů, sacharidů, kofaktorů a vitamínů a energie.

Sloučeniny s nejistou chemickou identitou byly označeny jako neanotované sloučeniny. Pro analýzu bylo provedeno vícerozměrné lineární regresní modelování. Metabolomická měření byla provedena v letech 2015 až 2017 pro vzorky EPIC-Norfolk. Hladiny metabolitů byly hodnoceny ve dvou souborech po přibližně 6 000 vzorcích. Tým ověřil regionální asociace sentinelové varianty a metabolitu prostřednictvím metaanalýzy souboru objevů a údajů o souboru ověřování.

Mezi účastníky studie EPIC-Norfolk bylo 5 698 a 5 841 jedinců přiřazeno k validačním a objevovacím souborům. Byly provedeny genotypizační a imputační analýzy, kde tým imputoval geneticky předpokládané hladiny metabolitů („skóre metabolitů“) u účastníků britské Biobanky pomocí vážených genetických skóre a odhadl jejich asociace s 1 457 seřazenými termíny onemocnění („fekódy“). Genomová asociační analýza (GWAS) byla provedena pro každý metabolit zvlášť pro vzorky. Dále byly provedeny podmíněné analýzy, kolokalizační analýzy a analýzy obohacení genů způsobujících IEM (vrozené chyby metabolismu).

Byla hodnocena alelická heterogenita a byla hodnocena genetická koregulace různých metabolitů. Tým také provedl fenotypové analýzy genetických variant souvisejících s metabolity a byly stanoveny metabolické asociace celého fenoménu. Výsledky byly technicky ověřeny pomocí dat celé Exome Sequence (WES) z 3 924 vzorků studie INTERVAL.

Elektronická kniha Genetika a genomika

Kompilace top rozhovorů, článků a novinek za poslední rok. Stáhněte si bezplatnou kopii

Byly stanoveny nejpravděpodobnější kauzální geny a novost asociace variant byla posouzena na základě srovnání výsledků s výsledky dvou dříve provedených studií. Na základě identifikovaných genetických asociací a ručně kurátorské vědecké literatury byly vyvráceny vysoce spolehlivé kauzativní geny regulující metabolity a byla posouzena jejich klinická relevance pro více než 1400 fenotypů.

Výsledky

Byla pozorována konvergence fenotypových a metabolických prezentací vzácných genů způsobujících IEM s genetickými variantami genů identifikovaných v obecné populaci. Bylo identifikováno celkem 423 GIM, včetně ≤ 15 genetických variant a ≤ 89 metabolitů. U 62 % (n=264) GIM byl jeden gen z 253 pravděpodobných kauzálních genů přiřazen na základě rozsáhlého dolování dat. GIM, jako je steroid 5α-reduktáza 2 (SRD5A2) a dihydropyrimidindehydrogenáza (DPYD), ukázaly důležité klinické důsledky.

Vyšší aktivita SRD5A2 byla spojena s větším rizikem plešatosti u mužů. Genetické asociace byly konzistentní s nižší aktivitou SRD5A2 a nižšími konjugáty androsteronu, epiandrosteronu, 3α-androstanediolu a 3β-androstanediolu. Mezi různými androgenními metabolity a mužskou plešatostí byly pozorovány běžné genetické signály, přičemž rs112881196 byla kauzální varianta. Desaturáza mastných kyselin (FAD) S1/S2 lokus byl spojen s nejčastěji anotovanými metabolity.

Průměrný fenotypový rozptyl vysvětlený podmíněně nezávislými variantami byl 5,2 %, nejvyšší pro aminokyselinové a energetické třídy. Nižší hladiny inhibitoru SRD5A byly spojeny s významnějším rizikem deprese, přičemž pravděpodobnou kauzální variantou byl rs62142080. Varianta rs72977723 zahrnovala degradaci uracilu, zatímco rs184097503 a rs28933981 zvýšily transportní schopnosti tyroxinu. Byly pozorovány GIM zachycující více genových funkcí, jako jsou ty transportéry SLC7A2 (rodina 7 nosičů rozpuštěné látky Slc7a2) spojené s hladinami argininu nebo lysinu.

Mezi variantami IEM mapovanými na geny způsobující poruchy související s mitochondriemi, aminokyselinami a mastnými kyselinami bylo pozorováno 8,0násobné obohacení genů způsobujících IEM. Nižší hladiny vanillylových mandlí byly spojeny s nižším rizikem hypertenze, přičemž kauzální variantou byl rs6271. Příčinné geny byly také identifikovány pro ischemickou chorobu srdeční [PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin/kexin typ 9), SORT1 (Sortiliin 1) a LDLR (receptor pro lipoproteiny s nízkou hustotou)] makulární degenerace [LIPC (hepatická lipáza) a apolipoprotein E (APOE)/apolipoprotein, onemocnění apolipoproteinu C1, CAPhn'2 [GCKR (regulátor glukokinázy) a FADS2] a chronické onemocnění ledvin [GATM (glycinamidinotransferáza)].

Asociace mezi metabolity a nemocemi, např. B. Byly pozorovány hladiny kyseliny močové při dně [poměr pravděpodobnosti (OR) 2,2], žlučových kyselin při cholelitiáze (OR 0,6 pro glykohyocholát) a komplexních lipidů při hypercholesterolemii [OR 1,8 pro 1-dihomo-linoleoyl-GPC (20:2)]. Bylo zjištěno, že plazmatický homoarginin hraje klíčovou roli v patologii chronického onemocnění ledvin a 3-methylglutarylkarnitin chrání před rozvojem benigních novotvarů v tlustém střevě.

Celkově výsledky studie zdůraznily genetické determinanty variace lidských metabolitů a mohou být vodítkem pro budoucí hodnocení asociace celého metabolomu.

Odkaz:

• Surendran, P., Stewart, ID, Au Yeung, VPW et al. (2022). Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Naturheilkunde. doi: https://doi.org/10.1038/s41591-022-02046-0 https://www.nature.com/articles/s41591-022-02046-0

.