Metabolomisk undersøgelse af den genetiske regulering af biokemisk individualitet

Metabolomisk undersøgelse af den genetiske regulering af biokemisk individualitet

I en nyligt offentliggjort undersøgelse i Naturopati Forskere undersøgte systematisk genomerne af næsten 20.000 kvinder og mænd med hensyn til >900 metabolitter.

Lernen: Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Bildnachweis: PopTika/Shutterstock

Metabolitter, der cirkulerer i den menneskelige krop, afspejler menneskets fysiologi og individets kemiske unikke karakter. Menneskets stofskifte er dysreguleret i adskillige sygdomme og påvirkes af flere diætmæssige, genetiske, lægemiddelrelaterede og sygdomsrelaterede faktorer. En bred vifte af high-throughput biomedicinske teknologier er tilgængelige, som muliggør vurdering af de genetiske faktorer, der påvirker menneskets fysiologi; dog er samreguleringsdata for forskellige metabolitter begrænsede.

Om at studere

I denne undersøgelse undersøgte forskere genetiske determinanter for variation i menneskelig fysiologi ved hjælp af ikke-målrettede metabolomiske data.

Holdet analyserede den genetiske arkitektur af 913 metabolitter i >14.000 individer. Dataene blev brugt til at definere genetisk påvirkede metabotyper (GIM'er) eller grupper af metaboitter påvirket af et fælles genetisk signal på ≥1,0. Prøver fra to Storbritannien (UK)-baserede kohorteundersøgelser blev analyseret: INTERVAL og EPIC-Norfolk. Metabolitter blev målt ved væskekromatografi og massespektrometri og klassificeret som relateret til lipid-, aminosyre-, xenobiotika-, nukleotid-, peptid-, kulhydrat-, cofaktor- og vitamin- og energimetabolisme.

Forbindelser med usikker kemisk identitet blev betegnet som uannoterede forbindelser. Multivariabel lineær regressionsmodellering blev udført til analysen. Metabolomiske målinger blev udført mellem 2015 og 2017 for EPIC-Norfolk prøverne. Metabolitniveauer blev vurderet i to sæt på ca. 6.000 prøver hver. Holdet validerede regionale sentinel variant-metabolit associationer gennem meta-analyse af opdagelsessættet og valideringssætdata.

Blandt deltagerne i EPIC-Norfolk-undersøgelsen blev 5.698 og 5.841 personer tildelt henholdsvis validerings- og opdagelsessættene. Genotypebestemmelse og imputationsanalyser blev udført, hvor holdet imputerede genetisk forudsagte metabolitniveauer ('metabolite-scores') i UK Biobank-deltagere ved hjælp af vægtede genetiske scores og estimerede deres associationer med 1.457 sorterede sygdomsudtryk ('phecodes'). En genomomfattende associationsanalyse (GWAS) blev udført for hver metabolit separat for prøverne. Endvidere blev der udført betingede analyser, kolokaliseringsanalyser og berigelsesanalyser for IEM (medfødte metabolismefejl)-forårsagende gener.

Allel heterogenitet blev vurderet, og genetisk co-regulering af forskellige metabolitter blev vurderet. Holdet udførte også fænotypiske analyser for metabolit-associerede genetiske varianter, og fænomenomfattende metaboliske associationer blev bestemt. Resultaterne blev teknisk valideret ved hjælp af WES-data (Whole Exome Sequence) fra 3.924 INTERVAL-undersøgelsesprøver.

Genetik og genomik e-bog

Samling af de bedste interviews, artikler og nyheder fra det sidste år. Download en gratis kopi

De mest sandsynlige kausale gener blev bestemt, og nyheden af ​​variantassociationen blev vurderet baseret på sammenligning af resultaterne med resultaterne fra to tidligere udførte undersøgelser. Baseret på de identificerede genetiske associationer og manuelt kurateret videnskabelig litteratur, blev højsikkerhedsgener, der regulerer metabolitterne, tilbagevist, og deres kliniske relevans blev vurderet for mere end 1.400 fænotyper.

Resultater

Konvergens af fænotypiske og metaboliske præsentationer af sjældne IEM-fremkaldende gener med genetiske varianter af gener identificeret i den generelle befolkning blev observeret. I alt 423 GIM'er blev identificeret, hovedsageligt inklusive ≤15 genetiske varianter og ≤89 metabolitter. I 62% (n=264) GIM'er blev ét gen ud af 253 sandsynlige årsagsgener tildelt baseret på omfattende data mining. GIM'er såsom steroid 5a-reduktase 2 (SRD5A2) og dihydropyrimidindehydrogenase (DPYD) viste vigtige kliniske implikationer.

Højere SRD5A2-aktivitet var forbundet med en større risiko for skaldethed hos mænd. Genetiske associationer var i overensstemmelse med lavere SRD5A2-aktivitet og lavere androsteron-, epiandrosteron-, 3α-androstanediol- og 3β-androstanediol-konjugater. Almindelige genetiske signaler blev observeret mellem forskellige androgenmetabolitter og mandlig skaldethed, hvor rs112881196 er årsagsvarianten. Fedtsyredesaturase (FAD) S1/S2 locus var forbundet med de hyppigst annoterede metabolitter.

Den gennemsnitlige fænotypiske varians forklaret af betinget uafhængige varianter var 5,2 %, den højeste for aminosyre- og energiklasser. Lavere SRD5A-hæmmerniveauer var forbundet med mere signifikante depressionsrisici, hvor rs62142080 er den sandsynlige årsagsvariant. rs72977723-varianten involverede uracil-nedbrydning, mens rs184097503 og rs28933981 øgede thyroxin-transportkapaciteten. GIM'er, der fanger flere genfunktioner, såsom dem af SLC7A2 (Slc7a2 solute carrier family 7) transportører forbundet med arginin- eller lysinniveauer, blev observeret.

En 8,0 gange berigelse af IEM-fremkaldende gener blev observeret blandt IEM-varianter kortlagt til gener, der forårsager lidelser relateret til mitokondrier, aminosyrer og fedtsyrer. Lavere vanillylmandelniveauer var forbundet med en lavere risiko for hypertension, hvor rs6271 var årsagsvarianten. Årsagsgener er også blevet identificeret for koronar hjertesygdom [PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9), SORT1 (Sortiliin 1) og LDLR (low-density lipoprotein receptor)]Makuladegeneration [LIPC (hepatisk lipase) og apolipoprotein E (APOE)/apolipoprotein Crohn,4's sygdom (KRCrohn,4Cg)] (glukokinaseregulator) og FADS2] og kronisk nyresygdom [GATM (Glycinamidinotransferase)].

Sammenhæng mellem metabolitter og sygdomme, f.eks. B. Urinsyreniveauer i gigt [odds ratio (OR) på 2,2], galdesyrer i cholelithiasis (OR på 0,6 for glycohyocholat) og komplekse lipider ved hyperkolesterolæmi [OR på 1,8 for 1-dihomo-linoleoyl-GPC (20:2)] blev observeret. Plasmahomoarginin har vist sig at spille en nøglerolle i patologien af ​​kronisk nyresygdom, og 3-methylglutarylcarnitin beskytter mod udviklingen af ​​godartede neoplasmer i tyktarmen.

Samlet set fremhævede undersøgelsesresultaterne de genetiske determinanter for human metabolitvariation og kan vejlede fremtidige metabolomdækkende associationsvurderinger.

Reference:

• Surendran, P., Stewart, ID, Au Yeung, VPW et al. (2022). Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Naturheilkunde. doi: https://doi.org/10.1038/s41591-022-02046-0 https://www.nature.com/articles/s41591-022-02046-0

.