Μεταβολική μελέτη της γενετικής ρύθμισης της βιοχημικής ατομικότητας

Μεταβολική μελέτη της γενετικής ρύθμισης της βιοχημικής ατομικότητας

Σε μια πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη στο Φυσικοπαθητική Οι ερευνητές εξέτασαν συστηματικά τα γονιδιώματα σχεδόν 20.000 γυναικών και ανδρών σε σχέση με >900 μεταβολίτες.

Lernen: Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Bildnachweis: PopTika/Shutterstock

Οι μεταβολίτες που κυκλοφορούν στο ανθρώπινο σώμα αντανακλούν την ανθρώπινη φυσιολογία και τη χημική μοναδικότητα ενός ατόμου. Ο ανθρώπινος μεταβολισμός είναι απορυθμισμένος σε πολλές ασθένειες και επηρεάζεται από πολλαπλούς διατροφικούς, γενετικούς, σχετιζόμενους με φάρμακα και ασθένειες παράγοντες. Διατίθεται ένα ευρύ φάσμα βιοϊατρικών τεχνολογιών υψηλής απόδοσης που επιτρέπουν την αξιολόγηση των γενετικών παραγόντων που επηρεάζουν την ανθρώπινη φυσιολογία. Ωστόσο, τα δεδομένα συρρύθμισης διαφόρων μεταβολιτών είναι περιορισμένα.

Σχετικά με τη μελέτη

Στην παρούσα μελέτη, οι ερευνητές εξέτασαν γενετικούς καθοριστικούς παράγοντες διακύμανσης στην ανθρώπινη φυσιολογία χρησιμοποιώντας μη στοχευμένα μεταβολικά δεδομένα.

Η ομάδα ανέλυσε τη γενετική αρχιτεκτονική 913 μεταβολιτών σε >14.000 άτομα. Τα δεδομένα χρησιμοποιήθηκαν για τον ορισμό γενετικά επηρεαζόμενων μεταβότυπων (GIMs) ή ομάδων μεταβοϊτών που επηρεάζονται από ένα κοινό γενετικό σήμα ≥1,0. Αναλύθηκαν δείγματα από δύο μελέτες κοόρτης με βάση το Ηνωμένο Βασίλειο (ΗΒ): INTERVAL και EPIC-Norfolk. Οι μεταβολίτες μετρήθηκαν με υγρή χρωματογραφία και φασματομετρία μάζας και ταξινομήθηκαν ως σχετιζόμενοι με λιπίδια, αμινοξέα, ξενοβιοτικά, νουκλεοτίδια, πεπτίδια, υδατάνθρακες, συμπαράγοντες και μεταβολισμό βιταμινών και ενέργειας.

Οι ενώσεις με αβέβαιη χημική ταυτότητα χαρακτηρίστηκαν ως μη σχολιασμένες ενώσεις. Για την ανάλυση πραγματοποιήθηκε μοντελοποίηση πολυμεταβλητής γραμμικής παλινδρόμησης. Μεταβολικές μετρήσεις πραγματοποιήθηκαν μεταξύ 2015 και 2017 για τα δείγματα EPIC-Norfolk. Τα επίπεδα του μεταβολίτη αξιολογήθηκαν σε δύο σετ των περίπου 6.000 δειγμάτων το καθένα. Η ομάδα επικύρωσε τις περιφερειακές συσχετίσεις παραλλαγής φρουρού-μεταβολίτη μέσω μετα-ανάλυσης του συνόλου ανακάλυψης και δεδομένων συνόλου επικύρωσης.

Μεταξύ των συμμετεχόντων στη μελέτη EPIC-Norfolk, 5.698 και 5.841 άτομα ανατέθηκαν στα σύνολα επικύρωσης και ανακάλυψης, αντίστοιχα. Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις γονότυπου και τεκμαρτών, όπου η ομάδα κατέθεσε γενετικά προβλεπόμενα επίπεδα μεταβολίτη («βαθμολογίες μεταβολίτη») σε συμμετέχοντες στη Βιοτράπεζα του Ηνωμένου Βασιλείου χρησιμοποιώντας σταθμισμένες γενετικές βαθμολογίες και υπολόγισε τις συσχετίσεις τους με 1.457 ταξινομημένους όρους ασθένειας («φακωδικοί»). Πραγματοποιήθηκε ανάλυση συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα (GWAS) για κάθε μεταβολίτη ξεχωριστά για τα δείγματα. Επιπλέον, πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις υπό όρους, αναλύσεις συνεντοπισμού και αναλύσεις εμπλουτισμού για γονίδια που προκαλούν IEM (εγγενή σφάλματα μεταβολισμού).

Αξιολογήθηκε η αλληλική ετερογένεια και αξιολογήθηκε η γενετική συν-ρύθμιση διαφορετικών μεταβολιτών. Η ομάδα πραγματοποίησε επίσης φαινοτυπικές αναλύσεις για γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με μεταβολίτες και προσδιορίστηκαν μεταβολικές συσχετίσεις σε όλο το φαινόμενο. Τα αποτελέσματα επικυρώθηκαν τεχνικά χρησιμοποιώντας δεδομένα Ολόκληρης Ακολουθίας Εξόματος (WES) από 3.924 δείγματα μελέτης INTERVAL.

Ηλεκτρονικό βιβλίο Γενετικής & Γονιδιωματικής

Συγκέντρωση των κορυφαίων συνεντεύξεων, άρθρων και ειδήσεων του περασμένου έτους. Κατεβάστε ένα δωρεάν αντίγραφο

Προσδιορίστηκαν τα πιο πιθανά αιτιολογικά γονίδια και αξιολογήθηκε η καινοτομία της συσχέτισης της παραλλαγής με βάση τη σύγκριση των αποτελεσμάτων με αυτά από δύο μελέτες που πραγματοποιήθηκαν προηγουμένως. Με βάση τις προσδιορισμένες γενετικές συσχετίσεις και την επιστημονική βιβλιογραφία που επιμελήθηκε με το χέρι, τα γονίδια αιτιολογίας υψηλής εμπιστοσύνης που ρυθμίζουν τους μεταβολίτες διαψεύστηκαν και η κλινική τους σημασία αξιολογήθηκε για περισσότερους από 1.400 φαινοτύπους.

Αποτελέσματα

Παρατηρήθηκε σύγκλιση φαινοτυπικών και μεταβολικών εμφανίσεων σπάνιων γονιδίων που προκαλούν ΙΕΜ με γενετικές παραλλαγές γονιδίων που ταυτοποιήθηκαν στον γενικό πληθυσμό. Ταυτοποιήθηκαν συνολικά 423 GIM, κυρίως συμπεριλαμβανομένων ≤15 ​​γενετικών παραλλαγών και ≤89 μεταβολιτών. Σε 62% (n=264) GIMs, ένα γονίδιο από τα 253 πιθανά αιτιολογικά γονίδια εκχωρήθηκε με βάση την εκτεταμένη εξόρυξη δεδομένων. Οι GIMs όπως η στεροειδής 5α-ρεδουκτάση 2 (SRD5A2) και η διυδροπυριμιδίνη αφυδρογονάση (DPYD) έδειξαν σημαντικές κλινικές επιπτώσεις.

Η υψηλότερη δραστηριότητα του SRD5A2 συσχετίστηκε με μεγαλύτερο κίνδυνο φαλάκρας στους άνδρες. Οι γενετικές συσχετίσεις ήταν συνεπείς με χαμηλότερη δραστηριότητα SRD5A2 και χαμηλότερα συζεύγματα ανδροστερόνης, επιανδροστερόνης, 3α-ανδροστανεδιόλης και 3β-ανδροστανεδιόλης. Παρατηρήθηκαν κοινά γενετικά σήματα μεταξύ διαφορετικών μεταβολιτών ανδρογόνων και ανδρικής φαλάκρας, με το rs112881196 να είναι η αιτιολογική παραλλαγή. Ο τόπος S1/S2 δεσατουράσης λιπαρών οξέων (FAD) συσχετίστηκε με τους πιο συχνά σχολιαζόμενους μεταβολίτες.

Η μέση φαινοτυπική διακύμανση που εξηγείται από υπό όρους ανεξάρτητες παραλλαγές ήταν 5,2%, η υψηλότερη για τις κατηγορίες αμινοξέων και ενέργειας. Τα χαμηλότερα επίπεδα αναστολέα SRD5A συσχετίστηκαν με πιο σημαντικούς κινδύνους κατάθλιψης, με το rs62142080 να είναι η πιθανή αιτιολογική παραλλαγή. Η παραλλαγή rs72977723 περιλάμβανε αποικοδόμηση ουρακίλης, ενώ τα rs184097503 και rs28933981 αύξησαν τις δυνατότητες μεταφοράς θυροξίνης. Παρατηρήθηκαν GIM που καταγράφουν πολλαπλές γονιδιακές λειτουργίες, όπως αυτές των μεταφορέων SLC7A2 (Slc7a2 διαλυμένης ουσίας φορέας οικογένειας 7) που σχετίζονται με επίπεδα αργινίνης ή λυσίνης.

Ένας 8,0-πλάσιος εμπλουτισμός των γονιδίων που προκαλούν IEM παρατηρήθηκε μεταξύ των παραλλαγών IEM που αντιστοιχίστηκαν σε γονίδια που προκαλούν διαταραχές που σχετίζονται με τα μιτοχόνδρια, τα αμινοξέα και τα λιπαρά οξέα. Τα χαμηλότερα επίπεδα βανιλυλοαμυγδάλου συσχετίστηκαν με χαμηλότερο κίνδυνο υπέρτασης, με το rs6271 να είναι η αιτιολογική παραλλαγή. Έχουν επίσης εντοπιστεί αιτιολογικά γονίδια για τη στεφανιαία νόσο [PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9), SORT1 (Sortiliin 1) και LDLR (χαμηλής πυκνότητας υποδοχέας λιποπρωτεϊνών)] Εκφύλιση της ωχράς κηλίδας [LIPC (ηπατική λιπάση) και (Apoolipoprotein) (Apoolipoprotein) 1,2,4]Νόσος του Crohn [GCKR (ρυθμιστής γλυκοκινάσης) και FADS2] και χρόνια νεφρική νόσος [GATM (αμιδινοτρανσφεράση γλυκίνης)].

Συσχέτιση μεταβολιτών και ασθενειών, π.χ. Β. Παρατηρήθηκαν επίπεδα ουρικού οξέος στην ουρική αρθρίτιδα [αναλογία πιθανοτήτων (OR) 2,2], χολικά οξέα στη χολολιθίαση (OR 0,6 για γλυκοϋοχολικό) και σύμπλοκα λιπίδια στην υπερχοληστερολαιμία [OR 1,8 για 1-διομο-λινολεοϋλ-GPC (20:2)]. Η ομοαργινίνη του πλάσματος έχει βρεθεί ότι παίζει βασικό ρόλο στην παθολογία της χρόνιας νεφρικής νόσου και η 3-μεθυλγλουταρυλκαρνιτίνη προστατεύει από την ανάπτυξη καλοήθων νεοπλασμάτων στο κόλον.

Συνολικά, τα αποτελέσματα της μελέτης τόνισαν τους γενετικούς καθοριστικούς παράγοντες της ποικιλίας του ανθρώπινου μεταβολίτη και μπορεί να καθοδηγήσουν μελλοντικές αξιολογήσεις συσχέτισης σε επίπεδο μεταβολισμού.

Αναφορά:

• Surendran, P., Stewart, ID, Au Yeung, VPW et al. (2022). Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Naturheilkunde. doi: https://doi.org/10.1038/s41591-022-02046-0 https://www.nature.com/articles/s41591-022-02046-0

.