Estudio metabolómico de la regulación genética de la individualidad bioquímica.

Estudio metabolómico de la regulación genética de la individualidad bioquímica.

En un estudio publicado recientemente en Naturopatía Los investigadores examinaron sistemáticamente los genomas de casi 20.000 mujeres y hombres con respecto a más de 900 metabolitos.

Lernen: Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Bildnachweis: PopTika/Shutterstock

Los metabolitos que circulan en el cuerpo humano reflejan la fisiología humana y la singularidad química de un individuo. El metabolismo humano está desregulado en varias enfermedades y está influenciado por múltiples factores dietéticos, genéticos, relacionados con medicamentos y asociados a enfermedades. Está disponible una amplia gama de tecnologías biomédicas de alto rendimiento que permiten la evaluación de los factores genéticos que influyen en la fisiología humana; sin embargo, los datos de corregulación de varios metabolitos son limitados.

Sobre estudiar

En el presente estudio, los investigadores examinaron los determinantes genéticos de la variación en la fisiología humana utilizando datos metabolómicos no específicos.

El equipo analizó la arquitectura genética de 913 metabolitos en más de 14.000 individuos. Los datos se utilizaron para definir metabotipos influenciados genéticamente (GIM), o grupos de metaboitos influenciados por una señal genética común de ≥1,0. Se analizaron muestras de dos estudios de cohortes realizados en el Reino Unido: INTERVAL y EPIC-Norfolk. Los metabolitos se midieron mediante cromatografía líquida y espectrometría de masas y se clasificaron como relacionados con el metabolismo de lípidos, aminoácidos, xenobióticos, nucleótidos, péptidos, carbohidratos, cofactores y vitaminas y energía.

Los compuestos con identidad química incierta se designaron como compuestos sin anotar. Para el análisis se realizó un modelo de regresión lineal multivariable. Se realizaron mediciones metabolómicas entre 2015 y 2017 para las muestras de EPIC-Norfolk. Los niveles de metabolitos se evaluaron en dos conjuntos de aproximadamente 6000 muestras cada uno. El equipo validó las asociaciones regionales de variantes centinela y metabolitos mediante un metanálisis de los datos del conjunto de descubrimiento y de validación.

Entre los participantes en el estudio EPIC-Norfolk, 5.698 y 5.841 personas fueron asignadas a los conjuntos de validación y descubrimiento, respectivamente. Se llevaron a cabo análisis de genotipado e imputación, en los que el equipo imputó niveles de metabolitos predichos genéticamente ("puntuaciones de metabolitos") en los participantes del Biobanco del Reino Unido utilizando puntuaciones genéticas ponderadas y estimó sus asociaciones con 1.457 términos de enfermedades ordenados ("fecódigos"). Se realizó un análisis de asociación de todo el genoma (GWAS) para cada metabolito por separado para las muestras. Además, se realizaron análisis condicionales, análisis de colocalización y análisis de enriquecimiento para genes causantes de IEM (errores innatos del metabolismo).

Se evaluó la heterogeneidad alélica y la co-regulación genética de diferentes metabolitos. El equipo también realizó análisis fenotípicos para variantes genéticas asociadas a metabolitos y se determinaron asociaciones metabólicas de todo el fenómeno. Los resultados se validaron técnicamente utilizando datos de la secuencia completa del exoma (WES) de 3924 muestras del estudio INTERVAL.

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Se determinaron los genes causales más probables y se evaluó la novedad de la asociación de variantes comparando los resultados con los de dos estudios realizados anteriormente. Sobre la base de las asociaciones genéticas identificadas y la literatura científica seleccionada manualmente, se refutaron los genes causantes de alta confianza que regulan los metabolitos y se evaluó su relevancia clínica para más de 1.400 fenotipos.

Resultados

Se observó convergencia de las presentaciones fenotípicas y metabólicas de genes raros que causan IEM con variantes genéticas de genes identificados en la población general. Se identificaron un total de 423 GIM, que incluyen principalmente ≤15 variantes genéticas y ≤89 metabolitos. En el 62% (n=264) de los GIM, se asignó un gen de 253 posibles genes causales basándose en una extensa extracción de datos. Los GIM como el esteroide 5α-reductasa 2 (SRD5A2) y la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPYD) mostraron importantes implicaciones clínicas.

Una mayor actividad de SRD5A2 se asoció con un mayor riesgo de calvicie en los hombres. Las asociaciones genéticas fueron consistentes con una menor actividad de SRD5A2 y menores conjugados de androsterona, epiandrosterona, 3α-androstanodiol y 3β-androstanodiol. Se observaron señales genéticas comunes entre diferentes metabolitos de andrógenos y la calvicie de patrón masculino, siendo rs112881196 la variante causal. El locus S1/S2 de la desaturasa de ácidos grasos (FAD) se asoció con los metabolitos anotados con mayor frecuencia.

La varianza fenotípica media explicada por variantes condicionalmente independientes fue del 5,2%, la más alta para las clases de aminoácidos y energía. Los niveles más bajos del inhibidor SRD5A se asociaron con riesgos de depresión más significativos, siendo rs62142080 la variante causal probable. La variante rs72977723 implicó la degradación del uracilo, mientras que rs184097503 y rs28933981 aumentaron las capacidades de transporte de tiroxina. Se observaron GIM que capturan múltiples funciones genéticas, como las de los transportadores SLC7A2 (familia 7 de portadores de solutos Slc7a2) asociados con los niveles de arginina o lisina.

Se observó un enriquecimiento de 8,0 veces en los genes que causan IEM entre las variantes de IEM asignadas a genes que causan trastornos relacionados con las mitocondrias, los aminoácidos y los ácidos grasos. Los niveles más bajos de vanillil almendra se asociaron con un menor riesgo de hipertensión, siendo rs6271 la variante causal. También se han identificado genes causantes de enfermedad coronaria [PCSK9 (Proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9), SORT1 (Sortiliina 1) y LDLR (receptor de lipoproteínas de baja densidad)] Degeneración macular [LIPC (lipasa hepática) y apolipoproteína E (APOE)/apolipoproteína C (APOC) 1,2,4]Enfermedad de Crohn [GCKR (regulador de glucoquinasa) y FADS2] y enfermedad renal crónica [GATM (Glicina amidinotransferasa)].

Asociación entre metabolitos y enfermedades, p.e. B. Se observaron niveles de ácido úrico en gota [odds ratio (OR) de 2,2], ácidos biliares en colelitiasis (OR de 0,6 para glicohiocolato) y lípidos complejos en hipercolesterolemia [OR de 1,8 para 1-dihomo-linoleoil-GPC (20:2)]. Se ha descubierto que la homoarginina plasmática desempeña un papel clave en la patología de la enfermedad renal crónica y la 3-metilglutarilcarnitina protege contra el desarrollo de neoplasias benignas en el colon.

En general, los resultados del estudio resaltaron los determinantes genéticos de la variación de los metabolitos humanos y pueden guiar futuras evaluaciones de asociación de todo el metaboloma.

Referencia:

• Surendran, P., Stewart, ID, Au Yeung, VPW et al. (2022). Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Naturheilkunde. doi: https://doi.org/10.1038/s41591-022-02046-0 https://www.nature.com/articles/s41591-022-02046-0

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