Biokeemilise individuaalsuse geneetilise regulatsiooni metaboolne uuring

Biokeemilise individuaalsuse geneetilise regulatsiooni metaboolne uuring

Hiljuti avaldatud uuringus aastal Loodusravi Teadlased uurisid süstemaatiliselt peaaegu 20 000 naise ja mehe genoome seoses >900 metaboliidiga.

Lernen: Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Bildnachweis: PopTika/Shutterstock

Inimkehas ringlevad metaboliidid peegeldavad inimese füsioloogiat ja indiviidi keemilist eripära. Inimese ainevahetus on mitme haiguse korral reguleerimata ning seda mõjutavad mitmed toitumis-, geneetilised, ravimitega seotud ja haigustega seotud tegurid. Saadaval on lai valik suure läbilaskevõimega biomeditsiinitehnoloogiaid, mis võimaldavad hinnata inimese füsioloogiat mõjutavaid geneetilisi tegureid; erinevate metaboliitide kaasregulatsiooni andmed on aga piiratud.

Õppimisest

Käesolevas uuringus uurisid teadlased inimese füsioloogia varieeruvuse geneetilisi determinante, kasutades sihtotstarbeta metaboolseid andmeid.

Töörühm analüüsis 913 metaboliidi geneetilist arhitektuuri >14 000 inimesel. Andmeid kasutati geneetiliselt mõjutatud metabotüüpide (GIM) või metaboiitide rühmade määratlemiseks, mida mõjutas ühine geneetiline signaal ≥1,0. Analüüsiti kahe Ühendkuningriigis (UK) põhineva kohortuuringu proove: INTERVAL ja EPIC-Norfolk. Metaboliidid mõõdeti vedelikkromatograafia ja massispektromeetria abil ning klassifitseeriti lipiidide, aminohapete, ksenobiootikumide, nukleotiidide, peptiidide, süsivesikute, kofaktorite ning vitamiinide ja energia metabolismiga seonduvateks.

Ebakindla keemilise identsusega ühendid nimetati märkusteta ühenditeks. Analüüsiks viidi läbi mitme muutujaga lineaarne regressiooni modelleerimine. EPIC-Norfolki proovide metaboolsed mõõtmised viidi läbi aastatel 2015–2017. Metaboliitide taset hinnati kahes ligikaudu 6000 proovist koosnevas komplektis. Meeskond kinnitas avastuskomplekti ja valideerimiskomplekti andmete metaanalüüsi kaudu piirkondlikke sentinelli variantide-metaboliitide seoseid.

EPIC-Norfolki uuringus osalejate seas määrati valideerimis- ja avastuskomplektidesse vastavalt 5698 ja 5841 isikut. Viidi läbi genotüpiseerimise ja imputatsiooni analüüsid, kus töörühm arvutas Ühendkuningriigi biopangas osalejatel geneetiliselt ennustatud metaboliitide tasemeid ("metaboliitide hinded"), kasutades kaalutud geneetilisi skoore ja hindas nende seoseid 1457 sorteeritud haigusterminiga ("phecodes"). Iga metaboliidi jaoks viidi proovide jaoks läbi genoomi hõlmav assotsiatsioonianalüüs (GWAS). Lisaks viidi läbi IEM-i (ainevahetuse kaasasündinud vead) põhjustavate geenide tingimuslikud analüüsid, kolokalisatsioonianalüüsid ja rikastusanalüüsid.

Hinnati alleelset heterogeensust ja erinevate metaboliitide geneetilist kaasregulatsiooni. Meeskond tegi ka fenotüüpseid analüüse metaboliitidega seotud geneetiliste variantide jaoks ja määrati kogu fenomeni hõlmavad metaboolsed seosed. Tulemused kinnitati tehniliselt, kasutades WES (Whole Exome Sequence) andmeid 3924 INTERVALI uuringuproovist.

Geneetika ja genoomika e-raamat

Eelmise aasta tippintervjuude, artiklite ja uudiste koostamine. Laadige alla tasuta koopia

Määrati kindlaks kõige tõenäolisemad põhjuslikud geenid ja hinnati variantide seose uudsust, võrreldes tulemusi kahe varem läbi viidud uuringu tulemustega. Tuvastatud geneetiliste seoste ja käsitsi kureeritud teaduskirjanduse põhjal lükati metaboliite reguleerivad kõrge usaldusväärsusega põhjuslikud geenid ümber ja hinnati nende kliinilist tähtsust enam kui 1400 fenotüübi puhul.

Tulemused

Täheldati haruldaste IEM-i põhjustavate geenide fenotüübiliste ja metaboolsete esitluste lähenemist üldpopulatsioonis tuvastatud geenide geneetiliste variantidega. Kokku tuvastati 423 GIM-i, sealhulgas ≤15 geneetilist varianti ja ≤89 metaboliiti. 62% (n = 264) GIM-i puhul määrati ulatusliku andmekaevanduse põhjal üks geen 253-st tõenäolisest põhjuslikust geenist. GIM-id, nagu steroid 5α-reduktaas 2 (SRD5A2) ja dihüdropürimidiindehüdrogenaas (DPYD), näitasid olulist kliinilist mõju.

Kõrgemat SRD5A2 aktiivsust seostati meeste suurema kiilaspäisuse riskiga. Geneetilised seosed olid kooskõlas madalama SRD5A2 aktiivsusega ja madalama androsterooni, epiandrosterooni, 3α-androstandiooli ja 3β-androstandiooli konjugaatidega. Erinevate androgeeni metaboliitide ja meeste kiilaspäisuse vahel täheldati ühiseid geneetilisi signaale, mille põhjuslik variant oli rs112881196. Rasvhapete desaturaasi (FAD) S1 / S2 lookust seostati kõige sagedamini annoteeritud metaboliitidega.

Tinglikult sõltumatute variantidega seletatav keskmine fenotüübiline dispersioon oli 5,2%, kõrgeim aminohapete ja energiaklasside puhul. Madalamad SRD5A inhibiitori tasemed olid seotud olulisemate depressiooniriskidega, kusjuures rs62142080 oli tõenäoline põhjuslik variant. Variant rs72977723 hõlmas uratsiili lagunemist, samas kui rs184097503 ja rs28933981 suurendasid türoksiini transpordivõimet. Täheldati GIM-e, mis hõivasid mitut geenifunktsiooni, näiteks SLC7A2 (Slc7a2 solute carrier family 7) transporterite omi, mis on seotud arginiini või lüsiini tasemega.

Mitokondrite, aminohapete ja rasvhapetega seotud häireid põhjustavate geenidega kaardistatud IEM-i variantide seas täheldati IEM-i põhjustavate geenide 8,0-kordset rikastumist. Madalamat vanillüülmandli taset seostati madalama hüpertensiooni riskiga, kusjuures põhjuslik variant oli rs6271. Samuti on tuvastatud südame isheemiatõve põhjustavaid geene [PCSK9 (protein konvertaasi subtilisiin/keksiini tüüp 9), SORT1 (Sortiliin 1) ja LDLR (madala tihedusega lipoproteiini retseptor)] Makula degeneratsioon [LIPC (maksa lipaas) ja apolipoproteiin E (APOE)in CAPpoprote)/apoli 1,2,4]Crohni tõbi [GCKR (glükokinaasi regulaator) ja FADS2] ja krooniline neeruhaigus [GATM (glütsiinamidinotransferaas)].

Seos metaboliitide ja haiguste vahel, nt. B. Täheldati kusihappe taset podagra [tõenäosusuhe (OR) 2,2], sapphappeid sapikivitõve korral (OR 0,6 glükohüokolaadi puhul) ja komplekslipiide hüperkolesteroleemia korral [OR 1,8 1-dihomo-linoleoüül-GPC (20:2)] korral. On leitud, et plasma homoarginiinil on kroonilise neeruhaiguse patoloogias võtmeroll ja 3-metüülglutarüülkarnitiin kaitseb healoomuliste kasvajate tekke eest käärsooles.

Üldiselt tõid uuringu tulemused esile inimese metaboliitide varieerumise geneetilised tegurid ja võivad suunata tulevasi metaboolseid seoseid hõlmavaid hinnanguid.

Viide:

• Surendran, P., Stewart, ID, Au Yeung, VPW et al. (2022). Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Naturheilkunde. doi: https://doi.org/10.1038/s41591-022-02046-0 https://www.nature.com/articles/s41591-022-02046-0

.