Metabolomičko istraživanje genetske regulacije biokemijske individualnosti

Metabolomičko istraživanje genetske regulacije biokemijske individualnosti

U nedavno objavljenoj studiji u Naturopatija Istraživači su sustavno ispitivali genome gotovo 20 000 žena i muškaraca s obzirom na >900 metabolita.

Lernen: Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Bildnachweis: PopTika/Shutterstock

Metaboliti koji cirkuliraju u ljudskom tijelu odražavaju ljudsku fiziologiju i kemijsku jedinstvenost pojedinca. Ljudski metabolizam je nereguliran u nekoliko bolesti i pod utjecajem je višestrukih faktora prehrane, genetike, lijekova i bolesti. Dostupan je širok raspon visokoučinkovitih biomedicinskih tehnologija koje omogućuju procjenu genetskih čimbenika koji utječu na ljudsku fiziologiju; međutim, podaci o koregulaciji različitih metabolita su ograničeni.

O studiranju

U ovoj studiji istraživači su ispitivali genetske determinante varijacija u ljudskoj fiziologiji koristeći neciljane metabolomske podatke.

Tim je analizirao genetsku arhitekturu 913 metabolita u >14.000 pojedinaca. Podaci su korišteni za definiranje metabotipa pod utjecajem genetike (GIM) ili skupina metaboita na koje utječe zajednički genetski signal od ≥1,0. Analizirani su uzorci iz dvije kohortne studije u Ujedinjenom Kraljevstvu (UK): INTERVAL i EPIC-Norfolk. Metaboliti su mjereni tekućinskom kromatografijom i masenom spektrometrijom i klasificirani kao povezani s metabolizmom lipida, aminokiselina, ksenobiotika, nukleotida, peptida, ugljikohidrata, kofaktora te vitamina i energije.

Spojevi s nejasnim kemijskim identitetom označeni su kao neoznačeni spojevi. Za analizu je provedeno multivarijabilno modeliranje linearne regresije. Metabolomska mjerenja obavljena su između 2015. i 2017. za uzorke EPIC-Norfolk. Razine metabolita procijenjene su u dva skupa od približno 6000 uzoraka svaki. Tim je potvrdio povezanost regionalnih sentinel varijanti i metabolita putem meta-analize podataka skupa otkrića i skupa validacije.

Među sudionicima u studiji EPIC-Norfolk, 5698 odnosno 5841 osoba dodijeljeno je skupovima za provjeru valjanosti i skupovima za otkrivanje. Provedene su analize genotipizacije i imputacije, gdje je tim imputirao genetski predviđene razine metabolita ('rezultati metabolita') u sudionicima UK Biobank koristeći ponderirane genetičke rezultate i procijenio njihovu povezanost s 1457 sortiranih termina bolesti ('fekodova'). Analiza genomske asocijacije (GWAS) provedena je za svaki metabolit zasebno za uzorke. Nadalje, provedene su uvjetne analize, analize kolokalizacije i analize obogaćivanja za gene koji uzrokuju IEM (urođene pogreške metabolizma).

Procijenjena je alelna heterogenost i procijenjena genetska koregulacija različitih metabolita. Tim je također izvršio fenotipske analize za genetske varijante povezane s metabolitima i utvrđene su metaboličke asocijacije na razini čitavog fenomena. Rezultati su tehnički potvrđeni pomoću podataka Whole Exome Sequence (WES) podataka iz 3924 INTERVAL uzorka studije.

E-knjiga o genetici i genomici

Kompilacija najboljih intervjua, članaka i vijesti iz prošle godine. Preuzmite besplatnu kopiju

Određeni su najvjerojatniji uzročni geni i procijenjena je novost povezanosti varijanti na temelju usporedbe rezultata s onima iz dva prethodno provedena istraživanja. Na temelju identificiranih genetskih povezanosti i ručno odabrane znanstvene literature, opovrgnuti su uzročni geni visoke pouzdanosti koji reguliraju metabolite i procijenjena je njihova klinička važnost za više od 1400 fenotipova.

Rezultati

Uočena je konvergencija fenotipskih i metaboličkih prikaza rijetkih gena koji uzrokuju IEM s genetskim varijantama gena identificiranih u općoj populaciji. Identificirana su ukupno 423 GIM-a, uključujući ≤15 genetskih varijanti i ≤89 metabolita. U 62% (n=264) GIM-ova, jedan gen od 253 vjerojatna uzročna gena dodijeljen je na temelju opsežnog rudarenja podataka. GIM-ovi kao što su steroidna 5α-reduktaza 2 (SRD5A2) i dihidropirimidin dehidrogenaza (DPYD) pokazali su važne kliničke implikacije.

Veća aktivnost SRD5A2 bila je povezana s većim rizikom od ćelavosti kod muškaraca. Genetske povezanosti bile su u skladu s nižom aktivnošću SRD5A2 i nižim konjugatima androsterona, epiandrosterona, 3α-androstanediola i 3β-androstanediola. Uočeni su zajednički genetski signali između različitih androgenih metabolita i muške ćelavosti, s rs112881196 kao uzročnom varijantom. Lokus desaturaze masnih kiselina (FAD) S1/S2 bio je povezan s najčešće komentiranim metabolitima.

Srednja fenotipska varijanca objašnjena uvjetno nezavisnim varijantama bila je 5,2%, najveća za aminokiselinske i energetske razrede. Niže razine inhibitora SRD5A povezane su sa značajnijim rizicima od depresije, pri čemu je rs62142080 vjerojatna uzročna varijanta. Varijanta rs72977723 uključivala je razgradnju uracila, dok su rs184097503 i rs28933981 povećali mogućnosti transporta tiroksina. Uočeni su GIM-ovi koji hvataju višestruke genske funkcije, kao što su transporteri SLC7A2 (Slc7a2 obitelj prijenosnika otopljene tvari 7) povezani s razinama arginina ili lizina.

Uočeno je 8,0-struko obogaćivanje gena koji uzrokuju IEM među varijantama IEM-a mapiranim na gene koji uzrokuju poremećaje povezane s mitohondrijima, aminokiselinama i masnim kiselinama. Niže razine vanilila badema povezane su s nižim rizikom od hipertenzije, pri čemu je rs6271 uzročna varijanta. Uzročni geni također su identificirani za koronarnu bolest srca [PCSK9 (proprotein konvertaza subtilisin/keksin tip 9), SORT1 (sortiliin 1) i LDLR (receptor lipoproteina niske gustoće)] Makularna degeneracija [LIPC (hepatična lipaza) i apolipoprotein E (APOE)/apolipoprotein C (APOC) 1,2,4]Crohnova bolest [GCKR (regulator glukokinaze) i FADS2] i kronična bolest bubrega [GATM (Glicin amidinotransferaza)].

Povezanost između metabolita i bolesti, npr. B. Uočene su razine mokraćne kiseline u gihtu [omjer izgleda (OR) 2,2], žučne kiseline u kolelitijazi (OR 0,6 za glikohiokolat) i složeni lipidi u hiperkolesterolemiji [OR 1,8 za 1-dihomo-linoleoil-GPC (20:2)]. Utvrđeno je da homoarginin u plazmi igra ključnu ulogu u patologiji kronične bubrežne bolesti, a 3-metilglutarilkarnitin štiti od razvoja benignih neoplazmi u debelom crijevu.

Sveukupno, rezultati studije istaknuli su genetske determinante varijacije ljudskih metabolita i mogu voditi buduće procjene povezanosti metaboloma.

Referenca:

• Surendran, P., Stewart, ID, Au Yeung, VPW et al. (2022). Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Naturheilkunde. doi: https://doi.org/10.1038/s41591-022-02046-0 https://www.nature.com/articles/s41591-022-02046-0

.