Bioķīmiskās individualitātes ģenētiskās regulēšanas metaboliskais pētījums

Bioķīmiskās individualitātes ģenētiskās regulēšanas metaboliskais pētījums

Nesen publicētā pētījumā Naturopātija Pētnieki sistemātiski pārbaudīja gandrīz 20 000 sieviešu un vīriešu genomus attiecībā uz> 900 metabolītiem.

Lernen: Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Bildnachweis: PopTika/Shutterstock

Metabolīti, kas cirkulē cilvēka organismā, atspoguļo cilvēka fizioloģiju un indivīda ķīmisko unikalitāti. Cilvēka vielmaiņa ir neregulēta vairāku slimību gadījumā, un to ietekmē vairāki uztura, ģenētiski, ar zālēm saistīti un ar slimībām saistīti faktori. Ir pieejams plašs augstas caurlaidības biomedicīnas tehnoloģiju klāsts, kas ļauj novērtēt cilvēka fizioloģiju ietekmējošos ģenētiskos faktorus; tomēr dati par dažādu metabolītu kopregulāciju ir ierobežoti.

Par mācībām

Šajā pētījumā pētnieki pārbaudīja cilvēka fizioloģijas variācijas ģenētiskos noteicošos faktorus, izmantojot nemērķtiecīgus metabolomiskos datus.

Komanda analizēja 913 metabolītu ģenētisko arhitektūru vairāk nekā 14 000 indivīdu. Dati tika izmantoti, lai definētu ģenētiski ietekmētus metabotipus (GIM) vai metaboītu grupas, kuras ietekmē kopīgs ģenētiskais signāls ≥1,0. Tika analizēti paraugi no diviem Apvienotās Karalistes (AK) kohortas pētījumiem: INTERVAL un EPIC-Norfolk. Metabolīti tika mērīti ar šķidruma hromatogrāfiju un masas spektrometriju un klasificēti kā saistīti ar lipīdu, aminoskābju, ksenobiotiku, nukleotīdu, peptīdu, ogļhidrātu, kofaktoru un vitamīnu un enerģijas metabolismu.

Savienojumi ar nenoteiktu ķīmisko identitāti tika apzīmēti kā savienojumi bez anotācijas. Analīzei tika veikta daudzfaktoru lineārās regresijas modelēšana. Metabolisma mērījumi tika veikti no 2015. līdz 2017. gadam EPIC-Norfolk paraugiem. Metabolītu līmeņi tika novērtēti divos komplektos, kuros katrā bija aptuveni 6000 paraugu. Komanda apstiprināja reģionālās kontrolvariantu-metabolītu asociācijas, izmantojot atklāšanas kopas un validācijas kopas datu metaanalīzi.

Starp EPIC-Norfolk pētījuma dalībniekiem validācijas un atklāšanas komplektiem tika piešķirti attiecīgi 5698 un 5841 indivīdi. Tika veiktas genotipēšanas un imputācijas analīzes, kurās komanda aprēķināja ģenētiski paredzētos metabolītu līmeņus (“metabolītu rādītājus”) Apvienotās Karalistes Biobank dalībniekiem, izmantojot svērtos ģenētiskos rādītājus, un novērtēja to saistību ar 1457 sakārtotiem slimības terminiem (“fekodiem”). Katram metabolītam atsevišķi paraugiem tika veikta genoma mēroga asociācijas analīze (GWAS). Turklāt tika veiktas IEM (iedzimtas metabolisma kļūdas) izraisošo gēnu nosacītās analīzes, kolokalizācijas analīzes un bagātināšanas analīzes.

Tika novērtēta alēlija neviendabīgums un novērtēta dažādu metabolītu ģenētiskā līdzregulācija. Komanda veica arī ar metabolītu saistīto ģenētisko variantu fenotipiskās analīzes, un tika noteiktas fenomena mēroga vielmaiņas asociācijas. Rezultāti tika tehniski apstiprināti, izmantojot visa eksome secības (WES) datus no 3924 INTERVAL pētījuma paraugiem.

Ģenētika un genomika e-grāmata

Pagājušā gada populārāko interviju, rakstu un ziņu apkopojums. Lejupielādējiet bezmaksas kopiju

Tika noteikti visticamākie cēloņsakarības gēni un variantu asociācijas novitāte tika novērtēta, salīdzinot rezultātus ar diviem iepriekš veiktiem pētījumiem. Pamatojoties uz identificētajām ģenētiskajām asociācijām un manuāli atlasīto zinātnisko literatūru, tika atspēkoti augstas ticamības izraisītāji, kas regulē metabolītus, un tika novērtēta to klīniskā nozīme vairāk nekā 1400 fenotipiem.

Rezultāti

Tika novērota retu IEM izraisošo gēnu fenotipisko un metabolisko prezentāciju konverģence ar vispārējā populācijā identificētiem gēnu ģenētiskajiem variantiem. Kopumā tika identificēti 423 GIM, galvenokārt ieskaitot ≤15 ģenētiskos variantus un ≤89 metabolītus. 62% (n=264) GIM viens gēns no 253 iespējamajiem cēloņsakarības gēniem tika piešķirts, pamatojoties uz plašu datu ieguvi. GIM, piemēram, steroīdu 5α-reduktāze 2 (SRD5A2) un dihidropirimidīna dehidrogenāze (DPYD), bija nozīmīgas klīniskas sekas.

Augstāka SRD5A2 aktivitāte bija saistīta ar lielāku plikpaurības risku vīriešiem. Ģenētiskās asociācijas atbilst zemākai SRD5A2 aktivitātei un zemākam androsterona, epiandrosterona, 3α-androstandiola un 3β-androstandiola konjugātiem. Tika novēroti kopīgi ģenētiski signāli starp dažādiem androgēnu metabolītiem un vīriešu tipa plikpaurību, un rs112881196 bija cēloniskais variants. Taukskābju desaturāzes (FAD) S1/S2 lokuss bija saistīts ar visbiežāk anotētajiem metabolītiem.

Vidējā fenotipiskā dispersija, kas izskaidrojama ar nosacīti neatkarīgiem variantiem, bija 5, 2%, kas ir visaugstākā aminoskābju un enerģijas klasēm. Zemāks SRD5A inhibitora līmenis bija saistīts ar nozīmīgākiem depresijas riskiem, un iespējamais cēloņsakarības variants bija rs62142080. Variants rs72977723 ietvēra uracila degradāciju, savukārt rs184097503 un rs28933981 palielināja tiroksīna transportēšanas iespējas. Tika novēroti GIM, kas uztver vairākas gēnu funkcijas, piemēram, SLC7A2 (Slc7a2 izšķīdušo nesēju saime 7) transportētāju, kas saistīti ar arginīna vai lizīna līmeni.

IEM izraisošo gēnu bagātināšanās tika novērota 8,0 reizes starp IEM variantiem, kas kartēti ar gēniem, kas izraisa traucējumus, kas saistīti ar mitohondrijiem, aminoskābēm un taukskābēm. Zemāks vanilila mandeļu līmenis bija saistīts ar zemāku hipertensijas risku, un rs6271 bija cēloniskais variants. Izraisošie gēni ir identificēti arī koronāro sirds slimību [PCSK9 (proteīna konvertāzes subtilizīns/keksīna tips 9), SORT1 (Sortiliin 1) un LDLR (zema blīvuma lipoproteīnu receptors)] Makulas deģenerācija [LIPC (aknu lipāze) un apolipoproteīna E (APOE)in (CAPpoOCprote)/apoli 1,2,4] Krona slimība [GCKR (glikokināzes regulators) un FADS2] un hroniska nieru slimība [GATM (glicīna amidinotransferāze)].

Saistība starp metabolītiem un slimībām, piem. B. Tika novērots urīnskābes līmenis podagras gadījumā [izredzes attiecība (OR) 2,2], žultsskābes holelitiāzes gadījumā (OR 0,6 glikohioholātam) un kompleksie lipīdi hiperholesterinēmijā [OR 1,8 1-dihomo-linoleoil-GPC (20:2)]. Konstatēts, ka plazmas homoarginīnam ir galvenā loma hroniskas nieru slimības patoloģijā, un 3-metilglutarilkarnitīns aizsargā pret labdabīgu audzēju attīstību resnajā zarnā.

Kopumā pētījuma rezultāti izcēla cilvēka metabolītu variācijas ģenētiskos noteicošos faktorus un var vadīt turpmākos metabolisma mēroga asociācijas novērtējumus.

Atsauce:

• Surendran, P., Stewart, ID, Au Yeung, VPW et al. (2022). Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Naturheilkunde. doi: https://doi.org/10.1038/s41591-022-02046-0 https://www.nature.com/articles/s41591-022-02046-0

.