Metabolomische studie van de genetische regulatie van biochemische individualiteit

Metabolomische studie van de genetische regulatie van biochemische individualiteit

Uit een onlangs gepubliceerd onderzoek in Natuurgeneeskunde Onderzoekers onderzochten systematisch de genomen van bijna 20.000 vrouwen en mannen op >900 metabolieten.

Lernen: Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Bildnachweis: PopTika/Shutterstock

Metabolieten die in het menselijk lichaam circuleren, weerspiegelen de menselijke fysiologie en de chemische uniciteit van een individu. Het menselijk metabolisme is bij verschillende ziekten ontregeld en wordt beïnvloed door meerdere voedings-, genetische, medicijngerelateerde en ziektegerelateerde factoren. Er is een breed scala aan high-throughput biomedische technologieën beschikbaar die de beoordeling mogelijk maken van de genetische factoren die de menselijke fysiologie beïnvloeden; de co-regulatiegegevens van verschillende metabolieten zijn echter beperkt.

Over studeren

In de huidige studie onderzochten onderzoekers genetische determinanten van variatie in de menselijke fysiologie met behulp van ongerichte metabolomische gegevens.

Het team analyseerde de genetische architectuur van 913 metabolieten bij> 14.000 individuen. De gegevens werden gebruikt om genetisch beïnvloede metabotypes (GIM's) te definiëren, of groepen metabolieten die worden beïnvloed door een gemeenschappelijk genetisch signaal van ≥1,0. Er werden steekproeven uit twee in Groot-Brittannië (VK) gevestigde cohortstudies geanalyseerd: INTERVAL en EPIC-Norfolk. Metabolieten werden gemeten door middel van vloeistofchromatografie en massaspectrometrie en geclassificeerd als gerelateerd aan het metabolisme van lipiden, aminozuren, xenobiotica, nucleotiden, peptiden, koolhydraten, cofactoren en vitamines en energie.

Verbindingen met een onzekere chemische identiteit werden aangeduid als niet-geannoteerde verbindingen. Voor de analyse werd multivariabele lineaire regressiemodellering uitgevoerd. Metabolomische metingen werden tussen 2015 en 2017 uitgevoerd voor de EPIC-Norfolk-monsters. Metabolietenniveaus werden beoordeeld in twee sets van elk ongeveer 6.000 monsters. Het team valideerde regionale sentinelvariant-metabolietassociaties door meta-analyse van de ontdekkingsset en validatiesetgegevens.

Onder de deelnemers aan de EPIC-Norfolk-studie werden respectievelijk 5.698 en 5.841 individuen toegewezen aan de validatie- en ontdekkingssets. Genotypering en imputatieanalyses werden uitgevoerd, waarbij het team genetisch voorspelde metabolietenniveaus ('metabolietscores') toeschreef aan deelnemers aan de UK Biobank met behulp van gewogen genetische scores en hun associaties schatte met 1.457 gesorteerde ziektetermen ('phecodes'). Voor elke metaboliet afzonderlijk werd voor de monsters een genoombrede associatieanalyse (GWAS) uitgevoerd. Verder werden conditionele analyses, colocalisatieanalyses en verrijkingsanalyses uitgevoerd voor IEM-veroorzakende genen (aangeboren fouten van het metabolisme).

De allelische heterogeniteit werd beoordeeld en de genetische co-regulatie van verschillende metabolieten werd geëvalueerd. Het team voerde ook fenotypische analyses uit voor metaboliet-geassocieerde genetische varianten, en fenoombrede metabolische associaties werden bepaald. De resultaten werden technisch gevalideerd met behulp van Whole Exome Sequence (WES)-gegevens van 3.924 INTERVAL-studiemonsters.

Genetica en genomica eBook

Compilatie van de beste interviews, artikelen en nieuws van het afgelopen jaar. Download een gratis exemplaar

De meest waarschijnlijke causale genen werden bepaald en de nieuwheid van de variantassociatie werd beoordeeld op basis van vergelijking van de resultaten met die van twee eerder uitgevoerde onderzoeken. Op basis van de geïdentificeerde genetische associaties en handmatig samengestelde wetenschappelijke literatuur werden causatieve genen met hoog vertrouwen die de metabolieten reguleren weerlegd en werd hun klinische relevantie beoordeeld voor meer dan 1.400 fenotypes.

Resultaten

Er werd convergentie waargenomen van fenotypische en metabolische presentaties van zeldzame IEM-veroorzakende genen met genetische varianten van genen geïdentificeerd in de algemene bevolking. Er werden in totaal 423 GIM's geïdentificeerd, waarvan voornamelijk ≤15 genetische varianten en ≤89 metabolieten. In 62% (n=264) GIM's werd één gen uit 253 waarschijnlijk causale genen toegewezen op basis van uitgebreide datamining. GIM's zoals steroïde 5α-reductase 2 (SRD5A2) en dihydropyrimidine dehydrogenase (DPYD) vertoonden belangrijke klinische implicaties.

Een hogere SRD5A2-activiteit ging gepaard met een groter risico op kaalheid bij mannen. Genetische associaties waren consistent met lagere SRD5A2-activiteit en lagere conjugaten van androsteron, epiandrosteron, 3α-androstanediol en 3β-androstanediol. Er werden gemeenschappelijke genetische signalen waargenomen tussen verschillende androgeenmetabolieten en mannelijke kaalheid, waarbij rs112881196 de causale variant was. De vetzuurdesaturase (FAD) S1/S2-locus was geassocieerd met de meest frequent geannoteerde metabolieten.

De gemiddelde fenotypische variantie verklaard door voorwaardelijk onafhankelijke varianten was 5,2%, de hoogste voor aminozuur- en energieklassen. Lagere niveaus van SRD5A-remmers waren geassocieerd met significantere depressierisico's, waarbij rs62142080 de waarschijnlijke causale variant was. De rs72977723-variant betrof de afbraak van uracil, terwijl rs184097503 en rs28933981 de transportmogelijkheden van thyroxine vergrootten. Er werden GIM's waargenomen die meerdere genfuncties vastleggen, zoals die van SLC7A2 (Slc7a2 opgeloste dragerfamilie 7) transporters geassocieerd met arginine- of lysineniveaus.

Er werd een 8,0-voudige verrijking van IEM-veroorzakende genen waargenomen onder IEM-varianten die in kaart waren gebracht aan genen die aandoeningen veroorzaakten die verband houden met mitochondriën, aminozuren en vetzuren. Lagere niveaus van vanillylamandel waren geassocieerd met een lager risico op hypertensie, waarbij rs6271 de causale variant was. Er zijn ook oorzakelijke genen geïdentificeerd voor coronaire hartziekten [PCSK9 (Proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9), SORT1 (Sortiliin 1) en LDLR (lipoproteïnereceptor met lage dichtheid)] Maculadegeneratie [LIPC (hepatische lipase) en apolipoproteïne E (APOE)/apolipoproteïne C (APOC) 1,2,4] Ziekte van Crohn ziekte [GCKR (glucokinaseregulator) en FADS2] en chronische nierziekte [GATM (Glycine-amidinotransferase)].

Associatie tussen metabolieten en ziekten, b.v. B. Urinezuurspiegels bij jicht [odds ratio (OR) van 2,2], galzuren bij cholelithiasis (OR van 0,6 voor glycohyocholaat) en complexe lipiden bij hypercholesterolemie [OR van 1,8 voor 1-dihomo-linoleoyl-GPC (20:2)] werden waargenomen. Plasma-homoarginine blijkt een sleutelrol te spelen in de pathologie van chronische nierziekten, en 3-methylglutarylcarnitine beschermt tegen de ontwikkeling van goedaardige neoplasmata in de dikke darm.

Over het geheel genomen benadrukken de onderzoeksresultaten de genetische determinanten van de variatie van menselijke metabolieten en kunnen deze als leidraad dienen voor toekomstige metaboloombrede associatiebeoordelingen.

Referentie:

• Surendran, P., Stewart, ID, Au Yeung, VPW et al. (2022). Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Naturheilkunde. doi: https://doi.org/10.1038/s41591-022-02046-0 https://www.nature.com/articles/s41591-022-02046-0

.