Metabolomisk studie av genetisk regulering av biokjemisk individualitet

Metabolomisk studie av genetisk regulering av biokjemisk individualitet

I en nylig publisert studie i Naturopati Forskere undersøkte systematisk genomene til nesten 20 000 kvinner og menn med hensyn til >900 metabolitter.

Lernen: Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Bildnachweis: PopTika/Shutterstock

Metabolitter som sirkulerer i menneskekroppen reflekterer menneskets fysiologi og den kjemiske unikheten til et individ. Menneskelig metabolisme er dysregulert i flere sykdommer og påvirkes av flere kostholdsmessige, genetiske, medikamentrelaterte og sykdomsassosierte faktorer. Et bredt spekter av high-throughput biomedisinske teknologier er tilgjengelige som muliggjør vurdering av de genetiske faktorene som påvirker menneskets fysiologi; imidlertid er samreguleringsdata for ulike metabolitter begrenset.

Om å studere

I denne studien undersøkte forskere genetiske determinanter for variasjon i menneskelig fysiologi ved å bruke umålrettede metabolomiske data.

Teamet analyserte den genetiske arkitekturen til 913 metabolitter hos >14 000 individer. Dataene ble brukt til å definere genetisk påvirkede metabotyper (GIM), eller grupper av metaboitter påvirket av et vanlig genetisk signal på ≥1,0. Prøver fra to Storbritannia (UK)-baserte kohortstudier ble analysert: INTERVAL og EPIC-Norfolk. Metabolitter ble målt ved væskekromatografi og massespektrometri og klassifisert som relatert til lipid, aminosyre, xenobiotika, nukleotid, peptid, karbohydrat, kofaktor og vitamin- og energimetabolisme.

Forbindelser med usikker kjemisk identitet ble betegnet som uannoterte forbindelser. Multivariabel lineær regresjonsmodellering ble utført for analysen. Metabolomiske målinger ble utført mellom 2015 og 2017 for EPIC-Norfolk-prøvene. Metabolittnivåer ble vurdert i to sett med omtrent 6000 prøver hver. Teamet validerte regionale sentinel-variant-metabolittassosiasjoner gjennom metaanalyse av funnsettet og valideringssettdata.

Blant deltakerne i EPIC-Norfolk-studien ble 5 698 og 5 841 individer tildelt henholdsvis validerings- og oppdagelsessettene. Genotyping og imputasjonsanalyser ble utført, der teamet imputerte genetisk forutsagte metabolittnivåer ('metabolittskårer') i UK Biobank-deltakere ved å bruke vektet genetiske skårer og estimerte deres assosiasjoner med 1457 sorterte sykdomstermer ('phecodes'). En genomomfattende assosiasjonsanalyse (GWAS) ble utført for hver metabolitt separat for prøvene. Videre ble det utført betingede analyser, kolokaliseringsanalyser og berikelsesanalyser for IEM (inborn errors of metabolism)-forårsakende gener.

Allel heterogenitet ble vurdert og genetisk samregulering av forskjellige metabolitter ble evaluert. Teamet utførte også fenotypiske analyser for metabolittassosierte genetiske varianter, og fenomenomfattende metabolske assosiasjoner ble bestemt. Resultatene ble teknisk validert ved hjelp av Whole Exome Sequence (WES)-data fra 3 924 INTERVAL-studieprøver.

Genetikk og genomikk e-bok

Sammenstilling av de beste intervjuene, artikler og nyheter fra det siste året. Last ned en gratis kopi

De mest sannsynlige årsaksgenene ble bestemt og nyheten til variantassosiasjonen ble vurdert basert på å sammenligne resultatene med resultatene fra to tidligere utførte studier. Basert på de identifiserte genetiske assosiasjonene og manuelt kuratert vitenskapelig litteratur, ble høysikkerhetsgener som regulerer metabolittene tilbakevist og deres kliniske relevans ble vurdert for mer enn 1400 fenotyper.

Resultater

Konvergens av fenotypiske og metabolske presentasjoner av sjeldne IEM-forårsakende gener med genetiske varianter av gener identifisert i den generelle befolkningen ble observert. Totalt 423 GIM-er ble identifisert, hovedsakelig inkludert ≤15 genetiske varianter og ≤89 metabolitter. I 62 % (n=264) GIM-er ble ett gen av 253 sannsynlige årsaksgener tildelt basert på omfattende datautvinning. GIM-er som steroid 5α-reduktase 2 (SRD5A2) og dihydropyrimidindehydrogenase (DPYD) viste viktige kliniske implikasjoner.

Høyere SRD5A2-aktivitet var assosiert med en større risiko for skallethet hos menn. Genetiske assosiasjoner var i samsvar med lavere SRD5A2-aktivitet og lavere androsteron, epiandrosteron, 3α-androstanediol og 3β-androstanediol konjugater. Vanlige genetiske signaler ble observert mellom forskjellige androgenmetabolitter og mannlig skallethet, med rs112881196 som årsaksvarianten. Fettsyredesaturase (FAD) S1/S2-lokuset var assosiert med de hyppigst annoterte metabolittene.

Den gjennomsnittlige fenotypiske variansen forklart av betinget uavhengige varianter var 5,2 %, den høyeste for aminosyre- og energiklasser. Lavere SRD5A-hemmernivåer var assosiert med mer signifikant depresjonsrisiko, med rs62142080 som den sannsynlige årsaksvarianten. rs72977723-varianten involverte uracil-nedbrytning, mens rs184097503 og rs28933981 økte tyroksintransportevnen. GIM-er som fanger opp flere genfunksjoner, slik som de til SLC7A2 (Slc7a2 solute carrier family 7) transportører assosiert med arginin- eller lysinnivåer, ble observert.

En 8,0 ganger berikelse av IEM-forårsakende gener ble observert blant IEM-varianter kartlagt til gener som forårsaker lidelser relatert til mitokondrier, aminosyrer og fettsyrer. Lavere vanillylmandelnivåer var assosiert med lavere risiko for hypertensjon, med rs6271 som årsaksvarianten. Årsaksgener har også blitt identifisert for koronar hjertesykdom [PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9), SORT1 (Sortiliin 1) og LDLR (low-density lipoprotein receptor)] Makula degenerasjon [LIPC (hepatisk lipase) og apolipoprotein E (APOE)/apolipoprotein Crohns,4's)] sykdom [GCKR (glukokinaseregulator) og FADS2] og kronisk nyresykdom [GATM (Glycinamidinotransferase)].

Sammenheng mellom metabolitter og sykdommer, f.eks. B. Urinsyrenivåer i gikt [oddsforhold (OR) på 2,2], gallesyrer ved kolelithiasis (OR på 0,6 for glykohyokolat) og komplekse lipider ved hyperkolesterolemi [OR på 1,8 for 1-dihomo-linoleoyl-GPC (20:2)] ble observert. Plasmahomoarginin har vist seg å spille en nøkkelrolle i patologien til kronisk nyresykdom, og 3-metylglutarylkarnitin beskytter mot utvikling av godartede neoplasmer i tykktarmen.

Samlet sett fremhevet studieresultatene de genetiske determinantene for human metabolittvariasjon og kan veilede fremtidige metabolomomfattende assosiasjonsvurderinger.

Referanse:

• Surendran, P., Stewart, ID, Au Yeung, VPW et al. (2022). Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Naturheilkunde. doi: https://doi.org/10.1038/s41591-022-02046-0 https://www.nature.com/articles/s41591-022-02046-0

.