Estudo metabolômico da regulação genética da individualidade bioquímica

Estudo metabolômico da regulação genética da individualidade bioquímica

Em um estudo recentemente publicado em Naturopatia Os investigadores examinaram sistematicamente os genomas de quase 20.000 mulheres e homens em relação a >900 metabolitos.

Lernen: Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Bildnachweis: PopTika/Shutterstock

Os metabólitos que circulam no corpo humano refletem a fisiologia humana e a singularidade química de um indivíduo. O metabolismo humano é desregulado em diversas doenças e é influenciado por múltiplos fatores dietéticos, genéticos, relacionados a medicamentos e associados a doenças. Está disponível uma ampla gama de tecnologias biomédicas de alto rendimento que permitem a avaliação dos fatores genéticos que influenciam a fisiologia humana; no entanto, os dados de co-regulação de vários metabólitos são limitados.

Sobre estudar

No presente estudo, os pesquisadores examinaram os determinantes genéticos da variação na fisiologia humana usando dados metabolômicos não direcionados.

A equipe analisou a arquitetura genética de 913 metabólitos em >14.000 indivíduos. Os dados foram utilizados para definir metabótipos geneticamente influenciados (GIMs), ou grupos de metaboítos influenciados por um sinal genético comum ≥1,0. Foram analisadas amostras de dois estudos de coorte baseados no Reino Unido: INTERVAL e EPIC-Norfolk. Os metabólitos foram medidos por cromatografia líquida e espectrometria de massa e classificados como relacionados ao metabolismo de lipídios, aminoácidos, xenobióticos, nucleotídeos, peptídeos, carboidratos, cofatores e vitaminas e energia.

Compostos com identidade química incerta foram designados como compostos não anotados. Modelagem de regressão linear multivariável foi realizada para a análise. As medições metabólicas foram realizadas entre 2015 e 2017 para as amostras EPIC-Norfolk. Os níveis de metabólitos foram avaliados em dois conjuntos de aproximadamente 6.000 amostras cada. A equipe validou associações regionais de metabólitos variantes sentinela por meio de meta-análise do conjunto de descoberta e dados do conjunto de validação.

Entre os participantes do estudo EPIC-Norfolk, 5.698 e 5.841 indivíduos foram designados para os conjuntos de validação e descoberta, respectivamente. Foram realizadas análises de genotipagem e imputação, onde a equipe imputou níveis de metabólitos geneticamente previstos ('pontuações de metabólitos') em participantes do Biobank do Reino Unido usando pontuações genéticas ponderadas e estimou suas associações com 1.457 termos de doenças classificados ('phecodes'). Uma análise de associação genômica ampla (GWAS) foi realizada para cada metabólito separadamente para as amostras. Além disso, foram realizadas análises condicionais, análises de colocalização e análises de enriquecimento para genes causadores de IEM (erros inatos do metabolismo).

A heterogeneidade alélica foi avaliada e a co-regulação genética de diferentes metabólitos foi avaliada. A equipe também realizou análises fenotípicas para variantes genéticas associadas a metabólitos, e foram determinadas associações metabólicas em todo o fenômeno. Os resultados foram validados tecnicamente usando dados de Whole Exome Sequence (WES) de 3.924 amostras do estudo INTERVAL.

E-book de Genética e Genômica

Compilação das principais entrevistas, artigos e notícias do ano passado. Baixe uma cópia gratuita

Os genes causais mais prováveis ​​foram determinados e a novidade da associação variante foi avaliada com base na comparação dos resultados com os de dois estudos realizados anteriormente. Com base nas associações genéticas identificadas e na literatura científica curada manualmente, genes causadores de alta confiança que regulam os metabólitos foram refutados e sua relevância clínica foi avaliada para mais de 1.400 fenótipos.

Resultados

Foi observada convergência de apresentações fenotípicas e metabólicas de genes raros causadores de EIM com variantes genéticas de genes identificados na população geral. Um total de 423 GIMs foram identificados, incluindo principalmente ≤15 variantes genéticas e ≤89 metabólitos. Em 62% (n=264) dos GIMs, um gene entre 253 genes causais prováveis ​​foi atribuído com base em extensa mineração de dados. GIMs como o esteróide 5α-redutase 2 (SRD5A2) e a dihidropirimidina desidrogenase (DPYD) mostraram importantes implicações clínicas.

A maior atividade do SRD5A2 foi associada a um maior risco de calvície em homens. As associações genéticas foram consistentes com menor atividade de SRD5A2 e menores conjugados de androsterona, epiandrosterona, 3α-androstanediol e 3β-androstanediol. Sinais genéticos comuns foram observados entre diferentes metabólitos andrógenos e calvície masculina, sendo rs112881196 a variante causal. O locus S1/S2 da dessaturase de ácidos graxos (FAD) foi associado aos metabólitos anotados com mais frequência.

A variância fenotípica média explicada pelas variantes condicionalmente independentes foi de 5,2%, a mais alta para as classes de aminoácidos e energia. Níveis mais baixos de inibidor de SRD5A foram associados a riscos de depressão mais significativos, sendo rs62142080 a provável variante causal. A variante rs72977723 envolveu a degradação do uracilo, enquanto rs184097503 e rs28933981 aumentaram as capacidades de transporte de tiroxina. Foram observados GIMs que capturam múltiplas funções genéticas, como as dos transportadores SLC7A2 (família 7 de transportadores de soluto Slc7a2) associados aos níveis de arginina ou lisina.

Um enriquecimento de 8,0 vezes de genes causadores de IEM foi observado entre variantes de IEM mapeadas em genes que causam distúrbios relacionados a mitocôndrias, aminoácidos e ácidos graxos. Níveis mais baixos de amêndoa vanilil foram associados a um menor risco de hipertensão, sendo rs6271 a variante causal. Genes causadores também foram identificados para doença cardíaca coronária [PCSK9 (Proproteína convertase subtilisina/kexin tipo 9), SORT1 (Sortiliin 1) e LDLR (receptor de lipoproteína de baixa densidade)] Degeneração macular [LIPC (lipase hepática) e apolipoproteína E (APOE)/apolipoproteína C (APOC) 1,2,4] Doença de Crohn [GCKR (glucoquinase regulador) e FADS2] e doença renal crônica [GATM (Glicina amidinotransferase)].

Associação entre metabólitos e doenças, por ex. B. Foram observados níveis de ácido úrico na gota [odds ratio (OR) de 2,2], ácidos biliares na colelitíase (OR de 0,6 para glicohiocolato) e lipídios complexos na hipercolesterolemia [OR de 1,8 para 1-dihomo-linoleoil-GPC (20:2)]. Descobriu-se que a homoarginina plasmática desempenha um papel fundamental na patologia da doença renal crônica, e a 3-metilglutarilcarnitina protege contra o desenvolvimento de neoplasias benignas no cólon.

No geral, os resultados do estudo destacaram os determinantes genéticos da variação do metabólito humano e podem orientar futuras avaliações de associação em todo o metaboloma.

Referência:

• Surendran, P., Stewart, ID, Au Yeung, VPW et al. (2022). Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Naturheilkunde. doi: https://doi.org/10.1038/s41591-022-02046-0 https://www.nature.com/articles/s41591-022-02046-0

.